氢键是什么
当一个已经连在电负性原子上的氢（供体：N–H、O–H，有时是 S–H）与另一个电负性原子（受体：通常是 O 或 N）上的孤对电子对准时，就形成氢键。这个氢位于中间、被双方共享，有点像握手。在药物中，提供这些的基团被分别记为氢键供体（N–H、O–H 等基团）与氢键受体（羰基、醚、环氮等上的孤对电子）。
氢键在各种结合作用力中之所以特殊，在于其方向性。当供体、氢、受体大致排成一条直线、重原子间距约 2.7–3.2 Å 时，氢键最强。一旦角度弯折或距离拉长，键就迅速减弱。这种挑剔反而是一份礼物：它让靶点能够区分“在恰当位置呈现受体的分子”与“偏差了零点几埃的分子”。氢键是识别的手术刀。
为什么多加一个氢键很少能让效力翻倍
初学者常这样推理：“晶体结构显示我的供体附近有一个未被满足的受体，那我加个羟基就能多得一个强氢键。”有时确实奏效——有时新化合物却毫无改善，甚至更差。原因在于水。结合之前，你的供体本就在与水形成氢键，蛋白质的受体也是如此。要形成新的药物–蛋白氢键，你必须先打断这两个与水的氢键。你并不是凭空创造一个键，而是用蛋白键去置换水键。净收益只是二者之差。
事情还有另一面，而且同样重要。一个未被满足的极性基团——你把供体或受体埋进口袋，它却找不到搭档——是实打实的惩罚。你付出代价剥去了它的水，却没换来任何回报。所以实用法则是对称的：能成键就成键；若不能，就不要把一个“裸露”的极性基团埋进去——要么给它找个搭档，要么干脆去掉这个基团。
实战运用
- 查看结构，问问你配体的哪些极性原子真正面对着互补的蛋白搭档——又有哪些悬在溶剂中，或更糟，被埋藏却未被满足。
- 对于期望新增的氢键，检查几何：你的基团能否以接近直线的角度、合适的距离够到搭档，而不致扭曲分子的其余部分？
- 若某个供体损害了效力或性质，可考虑换成一个保留几何但改变极性的生物电子等排体（例如用环氮替换 N–H）。
- 用有选择性的氢键去赢得选择性：一个在你的靶点中存在、却在相似的脱靶蛋白中缺失的搭档残基，是极其宝贵的抓手。
Naive view: add an OH -> + one H-bond -> much tighter binding
Real ledger: break ligand-OH ... water
break protein-O ... water
form ligand-OH ... protein-O
-----------------------------------------
net ~ (new bond) - (two water bonds) -> often small
Unsatisfied buried donor: strip its water, form NOTHING -> clear penalty