溶解度、渗透性与极性表面积

吸收的两个相反要求

想象一颗吞下的药片。首先分子必须脱离它的固体形态、在肠道的水性内容物中散开——这就是水溶解度。然后这些溶解的分子必须穿过肠壁,而肠壁的细胞被油性膜包裹——这就是渗透性。吸收两者都需要:一个不溶的分子永远没法呈现出来供穿越,而一个能溶却穿不过的分子只会被冲走。

这就是本指南核心处的张力:溶解度偏爱极性的、亲水的分子,而穿膜偏爱油性的、排水的分子。帮助一方的同一改动通常会损害另一方。好的口服药就是那些能穿过针眼的——溶得够多以便溶解,又油得够多以便穿越。这正是前面那个亲脂性最佳区间在日常中的含义。

极性表面积:衡量穿膜的一把尺

极性表面积(PSA,常用计算值“TPSA”)是极性原子占据的总表面——主要是氮和氧,加上连在它们上面的氢键供体氢。它为什么能很好地预测渗透性?因为每个极性原子都裹着一层水,而要剥掉那层水才能扎进膜里,是要花能量的。极性表面越多,过路费越高,被动渗透性就越差。

Handy PSA guideposts for passive absorption:

  PSA < 60 Å²   -> usually good gut absorption
  PSA < 90 Å²   -> often fine for oral drugs
  PSA > 140 Å²  -> poor passive permeability
  PSA < 70-90 Å² (and few donors)
                -> a common target for crossing into the brain

PSA is dominated by N and O atoms (and their attached H's).
Each extra amide, hydroxyl, or carboxyl pushes PSA up.

PSA 阈值是经验法则,而非定律——但它们能在任何合成之前就标出渗透性风险。

PSA 之所以这么有用,是因为它与氢键供体和受体的数目紧密相关——正是五倍律也在数的那些特征。供体对穿膜尤其昂贵,因为它们的水壳难以脱去。这就是为什么把一个游离 NH 埋藏或封端(把供体变成非供体)是一个经典招数,能在不完全失去极性原子的情况下挽救渗透性。

在实验室里测量

渗透性不会只靠计算。一个主力测定是Caco-2 渗透性,它培养出单层类肠道的人源细胞,测量化合物从一侧穿到另一侧的速度。它既捕捉被动扩散,也捕捉那些会把分子泵回去的外排转运体的作用。溶解度也直接测量——动力学溶解度用于快速分流,而真实固体形态上的热力学溶解度则用于开发决策。