pKa 与离子化:改变一切的电荷

pKa 是某基团半数带电时的 pH

许多药物分子含有一个能得失质子的基团——一种酸(如羧酸,可失去 H⁺ 而带负电)或一种碱(如胺,可抓取 H⁺ 而带正电)。该基团是否真的带电,取决于其周围环境的 pH。pKa就是该基团恰好半数离子化、半数中性时的 pH。它是一个单一数字,告诉你该基团的临界翻转点。

判断一个基团倒向哪一边的规则很短,值得记住。当 pH 高于其 pKa 时,酸带电(去质子化)。 当 pH 低于其 pKa 时,碱带电(质子化)。 其余的不过是数一数你高于或低于多少。

Henderson–Hasselbalch, the one equation you need:

  for an acid:  pH - pKa = log10( [charged] / [neutral] )
  for a base:   pKa - pH = log10( [charged] / [neutral] )

Each unit of difference = a 10-fold shift:
  1 unit  ->  ~91% one form
  2 units ->  ~99% one form
  3 units -> ~99.9% one form

Example: a base with pKa 9.0 in blood (pH 7.4)
  pKa - pH = 9.0 - 7.4 = 1.6  ->  ~98% protonated (charged)

为什么电荷改变整段旅程

一个带电的分子裹着一层水壳,极不愿脱下它。这一个事实把它的性质推向相反方向。好的一面是,电荷提升水溶解度——离子比中性的油性分子溶解得好得多。难的一面是,同样的水壳使它更难滑过膜的油性核心,所以电荷降低被动渗透性。这正是为什么体液 pH 下的logD可能远低于logP:离子化的那部分实际上被困在水里。

电荷在靶点处也很重要。一个带电基团可与结合口袋中带相反电荷的残基形成强的离子相互作用或盐桥,带来真实的亲和力。许多成功的药物刻意安置一个碱性胺去够到一个酸性残基,或安置一个酸去够到一个碱性残基。所以 pKa 不只是一个需要管理的负担——它也是结合设计的一个把手。

在实践中运用 pKa

1. 辨认分子中的可离子化基团,并把每个标记为酸或碱。
2. 估计每个 pKa(从类似物、计算或测量),再套用规则:酸在其 pKa 以上带电,碱在其 pKa 以下带电。
3. 用 Henderson–Hasselbalch 算出在关键 pH(肠道约 6.5、血液 7.4)下的带电比例,并据此读出对logD、溶解度和渗透性的影响。
4. 如果某个必需基团过酸或过碱,可用邻近取代基调节它的 pKa——一个吸电子基团会降低碱的 pKa、增强酸的酸性。