亲脂性:logP、logD 与“油性”旋钮

logP 到底测量什么

亲脂性说白了就是一个分子“爱油胜过爱水”的程度。我们用一个经典实验来测量它:把化合物放进一个密封小瓶,瓶里装着等体积的水和辛醇(一种油性溶剂),摇匀,让它分成两层,再问分子跑去哪里了。logP就是它在辛醇与水之间浓度比的以 10 为底的对数。logP 为 2 表示分子在油相中的量是水相中的 100 倍;logP 为 0 表示它均匀分布;负的 logP 表示它偏爱水。

logP = log10( [compound in octanol] / [compound in water] )

Example readings:
  caffeine     logP ≈ -0.1   (slightly water-loving)
  aspirin      logP ≈  1.2   (balanced)
  ibuprofen    logP ≈  3.5   (fairly greasy)
  a typical
  oral drug    logP ≈  1 to 3 (the comfortable middle)

logP 是对数刻度上的一个简单比值——每增加一个整数,就向油相偏移 10 倍。

logD:在真实 pH 下的亲脂性

logP 描述的是分子单一的、中性的形态。但许多药物含有酸性或碱性基团,会随周围 pH 而得失电荷——这个主题我们将在下一篇关于pKa与离子化的指南中完整讲解。一个带电的分子比它的中性孪生体亲水得多。所以在体液 pH 下,*有效*亲脂性可能与 logP 大不相同。

logD解决了这个问题。它是同样的油-水分配,但在指定 pH(通常是 7.4,即血液的 pH)下测量,把分子的所有形态——带电的和中性的——一并计入。对没有可离子化基团的化合物,logD 等于 logP。对一种酸或碱,pH 7.4 下的 logD 低于 logP,因为带电的那部分藏在水层里。当有人为一个口服药引用单一的“亲脂性”数字时,他们几乎总是指 logD7.4——它是更诚实、更贴近体内实际的数值。

狭窄的最佳区间

亲脂性向两个方向拉扯。太低(很极性)分子就穿不过膜——渗透性差、吸收弱。太高(很油)则多桩坏事同时发生:溶解度崩塌,分子粘附到脱靶位点和代谢酶上,毒性风险攀升。数十年的数据显示,大多数口服药聚集在一个舒适的区间:logP 大约 1–3,或 logD7.4 约 1–3。

由于添加油性基团是获得活性最容易的途径——亲油的表面会牢牢结合亲油的口袋——团队几乎是无意中就一路漂向更高的亲脂性。这种悄悄发胖有时被称为分子肥胖。解药是用亲脂性配体效率(LLE = pIC50 − logD)来衡量*每单位油性*所获得的活性,它奖励那些来自真实、特异相互作用的活性,而非来自单纯的油性。