选择性、脱靶与治疗窗

靶上、脱靶

药物产生的每一种效应都落入两个类别。靶上效应来自作用于你设计它命中的那个蛋白——既包括治疗益处，也包括过度作用于正确靶点所带来的任何危害。脱靶效应来自药物结合了它从未打算触及的*其他*蛋白。大多数意外的副作用是脱靶的，而厘清孰是孰非塑造了整个安全性叙事。

量化选择性

选择性是药物偏好其预期靶点而非其他一切的程度。我们通过比较效价把它变成一个数值：脱靶处的IC50除以预期靶点处的IC50。如果你的化合物对靶点的IC50为2 nM，对一个相关蛋白为2000 nM，你就有了一千倍的选择性窗口。这个差距越大，你在脱靶被唤醒之前把药物给到其有用范围内的余地就越大。

Selectivity ratio = IC50(off-target) / IC50(on-target)

  Compound A:  on-target 2 nM,  off-target 2000 nM
               ratio = 2000 / 2 = 1000x  (good selectivity)

  Compound B:  on-target 2 nM,  off-target 6 nM
               ratio = 6 / 2 = 3x        (poor; off-target hit at similar doses)

Rule of thumb: you generally want the on-target effect to occur
well below the concentration where off-targets start to engage.

治疗窗与治疗指数

现在从单个靶点放大到整个患者。在某一暴露量以下，药物作用太弱；在另一暴露量以上，它开始造成危害。"足以起效"与"足以伤害"之间的差距就是治疗窗。一款药的存亡取决于这个窗口有多宽。华法林和许多细胞毒药物以窗口狭窄著称——微小的剂量误差就会把你从获益推向毒性——而许多常见抗生素的窗口宽到精确给药几乎无关紧要。

治疗指数把这变成一个比值：毒性剂量与有效剂量的某种比。经典定义是对半数人群产生毒性的剂量除以对半数人群有效的剂量。治疗指数为2令人提心吊胆；指数为100则让临床医生可以从容给药。这个单一数值与你从动物研究带入人体的安全边界密切相关，是项目对候选药物最先追问的事项之一。