结合不等于效应

两个问题，而非一个

当药物遇到它的靶点——比如细胞表面的受体——有两件相互独立的事很重要，而且很容易混淆。第一件是药物黏附得有多好：它能否找到靶点、抓住不放、抵抗脱落？这就是亲和力。第二件是药物黏附之后做了什么：它把靶点打开、关闭，还是仅仅占着位置？这就是药物的内在效应。

区分这一点之所以重要，原因如下。两个分子可以以完全相同的强度结合同一个受体，但其中一个触发完整的生物学反应，另一个则什么也不触发，反而把前者挡在外面。结合告诉你*在哪里*以及*结合得多紧*；它不会告诉你*接下来发生什么*。药效学主要研究的就是接下来发生什么。

激动剂、拮抗剂与内在活性

分子一旦结合，我们就按它的作用来分类。激动剂结合并激活靶点，产生天然信号本会产生的反应。拮抗剂结合后自身不产生反应——它只是占据位点，阻止激动剂发挥作用。区分二者的属性是内在活性：一个从0（纯拮抗剂）到1（完全激活剂）的数值，描述结合的药物能产生多大的反应。

这正是作用机制的核心。当药理学家问"这个化合物做什么"时，他们是在同时问两件事：它与靶点的结合有多强，以及它往哪个方向推。所测得的生物学输出——即生物活性——是两者的产物。

Same target, three molecules:

  Molecule A  affinity HIGH   intrinsic activity 1.0  ->  full agonist (strong ON)
  Molecule B  affinity HIGH   intrinsic activity 0.0  ->  antagonist  (binds, does nothing, blocks A)
  Molecule C  affinity LOW    intrinsic activity 1.0  ->  agonist but needs a big dose to act

Notice: A and B bind equally well. The difference is NOT binding.
Notice: A and C act the same way. The difference IS binding.

结合强度（亲和力）与效应方向（内在活性）相互独立地变化。

化学家为何在意

对设计分子的人来说，这种拆分令人解放。你常常可以用化学手段分别调节亲和力和内在活性。加上一个填满疏水口袋的基团，可能在不改变分子结合后作用的情况下提高亲和力。改变一个接触受体活动部位的基团，可能在亲和力几乎不变的情况下，把完全激动剂翻转为拮抗剂。