驱动激酶
激酶是一种通过附加磷酸基团来开启其他蛋白质的酶——它是细胞中负责生长与分裂的总开关之一。正常情况下激酶服从严格的信号。但单个突变就能把一个生长激酶永久卡在「开启」状态，不停尖叫着生长、生长、生长，没有关闭开关。当一种癌症依赖那一个失控的激酶才能存活时，生物学家说这肿瘤*成瘾*于它——而一种成瘾，是绝佳的可利用之处。
里程碑式的案例是慢性髓系白血病。一次遗传事故把两个基因融合成一个过度活跃的酪氨酸激酶，名为 BCR-ABL，正是这一个酶驱动了疾病。2001 年获批的伊马替尼，插进 BCR-ABL 并将其关闭。曾经面临严峻预后的患者，如今往往靠每日一片药就能活上几十年。这证明了靶向治疗能够奏效——找到那一个损坏的蛋白质并阻断它，并非幻想。
分子如何做到
几乎每一种激酶抑制剂的作用方式，都是占据激酶的燃料插槽。激酶要完成工作，必须在一个口袋中抓住一个 ATP 分子，并将其用作磷酸来源。那个 ATP 结合口袋就是活性位点，而这里的大多数药物，不过是形状更合适的赝品，楔进同一个插槽，阻止 ATP 结合。没有 ATP，就没有磷酸转移，就没有生长信号。这药物实际上是一个分子软木塞，塞住了酶最重要的那个孔。
正是在这里，基于结构的设计发挥了价值。有了药物坐在口袋中的晶体结构，化学家就能确切看到哪些原子接触了蛋白质、还有哪些空角落可以伸入。他们让分子朝向目标激酶特有的结构特征生长，靠设计而非靠运气来构建选择性。
耐药：肿瘤反击
靶向治疗有一个反复上演的悲剧。阻断那个成瘾的激酶，肿瘤会缩小——直到少数细胞使激酶发生突变，让药物不再契合。经典的招式是在「门卫」残基处发生耐药突变：把一个小氨基酸换成一个庞大的氨基酸，药物就再也滑不进口袋，而 ATP 仍然可以。癌症卷土重来，如今对那种药物已充耳不闻。
答案是一场代际之间的军备竞赛。当伊马替尼在 CML 中失效，达沙替尼等第二代药物便接手；当顽固的 T315I 突变连那些药物也击败时，第三代的普纳替尼便是专门为越过那个庞大的「门卫」而设计的。每一代都是一轮新的化学，瞄准一个已经学会上一招的肿瘤。耐药在肿瘤学中不是脚注——它就是主线剧情。