多肽：蛋白质般的精确，小分子的余韵
治疗性多肽是一条短的氨基酸链——比小分子大，却远小于蛋白质。多肽能呈现出一个大而特异的结合面，因而很适合干扰那些让小分子束手无策的蛋白质–蛋白质相互作用。胰岛素和 GLP-1 类药物都是多肽。但有两个弱点如影随形：它们会被体内的蛋白酶迅速降解（代谢稳定性差、半衰期短），且过大、过于极性，口服生物利用度很差。
化学予以反击。通过把天然氨基酸替换为非天然氨基酸、对肽链进行“订书钉”交联，或构建大环（闭合的环状结构），化学家得以阻挡蛋白酶并使构象更为刚硬。拟肽更进一步，用一个更具类药性、更稳定的骨架来模拟多肽的关键接触。这些手段已把少数多肽推进到每周一次注射、甚至口服的剂型。
寡核苷酸：作用于信息，而非蛋白质
寡核苷酸疗法是一段短的 DNA 或 RNA，通过碱基配对来识别靶点——正是 A 配 T、G 配 C 这套支配遗传学的逻辑。它不去阻断已生成的蛋白质，而是在上游一步、作用于信使 RNA。反义寡核苷酸结合其互补的 mRNA，要么标记其待降解，要么改变其剪接方式。siRNA则劫持一台天然的细胞机器（RISC）来切碎匹配的 mRNA。
巨大的优势在于：设计几乎是可编程的。一旦知道基因序列，就知道了药物序列——你能靶向那些根本没有口袋的蛋白质，因为你从不触碰蛋白质本身。难处在于递送。裸露的寡核苷酸不稳定，且无法进入大多数细胞。化学家以两种方式解决：一是改造骨架（硫代磷酸酯键、糖基修饰）以增稳；二是连接一个靶向标签（如 GalNAc），将药物专门引导进入肝细胞。