当代谢物才是真正的药物
代谢并不总是破坏。有时身体的化学作用产生一种活性代谢物——一种仍能结合靶点的产物，偶尔*比*母体药物结合得更好。若干重磅药物其实就是某个旧化合物的活性代谢物，被单独分离并开发。当活性代谢物拥有较长的半衰期时，它可以悄悄地把药物的作用持续时间延长到远超母体血药浓度所暗示的程度。
对药物化学家而言，活性代谢物既是线索也是麻烦。是线索，因为它揭示了靶点能容忍的一个新化学特征——可作为构效关系的起点。是麻烦，因为你药物的*实测*效应可能其实是母体加代谢物的合并效应，这会扰乱干净的PK/PD建模。无论如何，你必须鉴定并表征主要代谢物，而不只是母体。
阴暗面：活性中间体
危险得多的是活性中间体。有时P450氧化产生的不是稳定产物，而是一种转瞬即逝、亲电的物种——环氧化物、醌、酰基葡萄糖醛酸苷、亚硝基化合物——它在化学上*饥渴*。它不离开身体，而是抓住最近的亲核体：蛋白质、DNA或细胞自身的防御。当它与肝脏蛋白共价结合时，结果可能是肝毒性或免疫介导的特异质毒性，而没有任何标准动物研究能可靠预测。
身体的主要防御是三肽谷胱甘肽，一种内置的亲核体，它牺牲自己在亲电体击中要害之前将其吸收。化学家在实验室利用这一点：在活性中间体捕获实验中，你向微粒体孵育体系加入谷胱甘肽，并用质谱寻找谷胱甘肽加合物。若发现它们，说明你的分子正在产生活性物种——一个值得及早重视的警示信号。