细胞色素P450：肝脏的氧化引擎

一个酶家族，承担大部分工作

细胞色素P450酶——CYP——是一类含铁的酶，嵌在肝脏（和肠道）中，承担大部分I相代谢。这个名字源于光谱学上的一个特点：当其血红素铁结合一氧化碳时，复合物在450纳米处强烈吸光。撇开这点冷知识，它们真正做的事是惊人的化学：利用分子氧和电子供应，把单个氧原子插入原本不活泼的C–H键中。

人类有数十个CYP基因，但只有少数几个负责处理大多数药物。其中最重要的单一酶是[[cyp3a4|CYP3A4]]，据估计代谢了约半数已上市的小分子药物。其余的——CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2——覆盖大部分剩下的。每个酶的口袋形状和底物偏好不同，这就是为什么两个相似的分子可以经由完全不同的途径被清除。

Typical CYP-catalysed phase I reactions:

  Aromatic hydroxylation:   Ar-H        ->  Ar-OH
  Aliphatic hydroxylation:  R-CH3       ->  R-CH2OH
  N-dealkylation:           R2N-CH3     ->  R2N-H  + HCHO
  O-dealkylation:           R-O-CH3     ->  R-OH   + HCHO
  S-oxidation:              R-S-R'      ->  R-S(=O)-R'
  Epoxidation:              C=C         ->  epoxide

Net effect: a new -OH, -NH or other polar handle is exposed,
ready for phase II conjugation.

找出软点

当CYP攻击一个分子时，它会瞄准最容易的位点——一个既足够富电子可以反应、又在酶口袋中物理上可接近的位置。药物化学家把这个脆弱位置称为代谢软点。常见软点包括暴露的甲基、苄位、富电子芳环，以及N-或O-甲基（它们经由脱烷基反应脱落）。

1. 在微粒体试验中测试化合物——肝微粒体加辅因子NADPH——并测量它消失的速度。
2. 用质谱鉴定代谢物，看*氧落在哪里*——这就锁定了软点。
3. 封堵或钝化那个位置——加氟、换环、去掉脆弱的甲基——然后重新测试。
4. 确认改动提升了代谢稳定性而未损失活性，然后迭代。