选择性给你带来什么
选择性是一个分子命中其预期靶点的力度，与命中其余一切的力度之比。一个脱靶相互作用可能引起副作用，从而限制剂量或终止一个项目。分子越干净，治疗指数就越宽——也就是有效剂量与有害剂量之间的差距越大。
选择性优化最自然的做法是与效力优化并行：每个循环都对靶点最近的亲属（同源酶、相关受体）跑反向筛选，并把选择性比值当作 MPO 中的又一个仪表。你越早盯住它，就越容易把方向掌握好。
如何把选择性建进去
- 利用差异。 找到你的靶点独有的某个残基或口袋形状，设计一个只有它才能形成的接触——这是通向选择性最可靠的路线。
- 利用形状和刚性。 把分子锁定在你的靶点偏好的构象上，往往让脱靶靶点损失的结合能多于你的靶点损失的。
- 追踪比值，而非只看战果。 一个让靶点效力提升 3 倍、却让脱靶效力提升 10 倍的改动，实际上让你*更不*选择性了。永远要把两个数字一起读。
把安全隐患设计掉
有两类安全隐患葬送了太多候选药物，因此你要例行筛查它们。第一类是 hERG 抑制：阻断一种心脏钾通道，可能导致危险的心律失常。hERG 偏爱碱性、亲脂的分子，所以修复手段也很熟悉——降低亲脂性、减弱某个胺的碱性，或在惹事基团附近增加极性。
第二类是活性代谢物：代谢把分子的一部分转化为化学上活泼的物种，能与蛋白结合并引发特异质毒性。它们常来自已知的结构警示——苯胺、噻吩、某些酚。防御之道是先识别警示，然后或者去除它、或者阻断它的代谢、或者用一个更安全的替代物重新设计那个区域。