优化从哪里开始
筛选给你一个苗头化合物：一个对你的靶点能产生可测量作用的分子。在你确认它是真实的、围绕它建立起一点构效关系（SAR）、并证明它在化学上可改造之后，它才配叫先导化合物。先导化合物是一个有希望的起点——而不是药。它通常太弱、太不选择性，或在体内表现太差，根本到不了病人手里。
先导优化就是化学家、生物学家和药理学家一起把先导化合物推进成候选药物的阶段：候选药物是一个整体特征——效力、选择性、ADMET、安全性和可合成性——都足够好、值得投入昂贵的临床前和临床测试的分子。这项工作很少是把某一个数字做到极致；而是要让每一个重要的数字同时都达到可接受的水平。
为什么这是多线作战
优化的残酷真相是：各项性质是相互耦合的。加一个油性基团去填补口袋常常能提升效力，但会让溶解度和代谢稳定性变差。把分子锁定在结合构象上可以同时改善效力和选择性，却可能引入新的脱靶作用。这就是为什么我们把目标称为多参数优化（MPO）：你在同时操纵许多仪表，而推动其中一个通常会牵动其他几个。
工作实际如何推进
优化以反复的设计—合成—测试循环进行。每一圈都小而具体，而经过几十圈之后，整个系列就向目标攀升。
- 设计。 基于当前的 SAR、（如果有的话）结构信息，以及你最需要修复的性质，提出几个新的类似物。
- 合成。 把它们做出来——最好走一条简短、稳健的路线，这样你能快速转动循环。
- 测试。 跑一套测试组合：效力测定、关键的选择性反向筛选，以及溶解度、渗透性、代谢稳定性等核心 ADMET 指标。
- 学习并重复。 把新数据读进你的 SAR，更新假设，再设计下一组。能通过每一个仪表的那个分子，就成为候选药物。