压力下的进化
抗菌素耐药性不是恶意，而是算术。数十亿细菌组成的群体每二十分钟分裂一次，最终必然携带一个能在药物中存活的罕见突变体。杀死它的邻居，你就把一个空荡荡的世界拱手交给了那个突变体。我们并未发明耐药性——每次使用抗生素，我们都在选择它。
从机制上讲，耐药性有四种类型。每一种都干净地对应着一种化学反制手段，而这正是药物化学发挥价值之处。
四条逃逸路线
How bacteria defeat a drug
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1. Destroy it enzymes chop the drug apart
e.g. beta-lactamase opens the beta-lactam ring
2. Pump it out efflux pumps export the drug before it acts
3. Change target mutate the PBP / ribosome so the drug no longer fits
e.g. MRSA's altered PBP2a
4. Block entry lose porins so the drug cannot get inside
Chemist's reply
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1. add a beta-lactamase INHIBITOR (clavulanic acid)
2. add a pump-blocker, or modify so the pump won't grab it
3. redesign the warhead to fit the mutated target
4. shrink / re-charge the molecule to slip through最著名的战役围绕 β-内酰胺环展开。细菌进化出了 β-内酰胺酶——能在该张力环抵达 PBP 之前将其打开、从而中和药物的酶。化学家优雅的回应是带上一个牺牲性诱饵：克拉维酸本身就是一种 β-内酰胺，酶会攻击它并被卡住，从而释放真正的抗生素（阿莫西林）去完成任务。这一配对就是著名的复方药物。
其他路线更为微妙。外排泵像舱底泵一样，把药物抛出船外的速度快过它的累积速度；靶点突变重塑结合口袋，恰好让药物不再契合，从而在不改变细胞功能的情况下抬高 MIC。每一种机制都重写了化学家自以为已经搞定的构效关系。
保持领先，或努力如此
这场军备竞赛永远不会真正结束。每一种新抗生素都重置时钟，而每一次临床成功都开始倒数终将随之而来的耐药性。因此，设计抗感染药物与其说是追求最终胜利，不如说是在化学上小心翼翼地领先一步。