从结构到设计地图
基于结构的药物设计从靶点（通常是蛋白质）的三维图像开始，这一图像由 X 射线晶体学或冷冻电镜解析得到，最好已经结合了一个配体。你的任务是像攀岩者读岩壁那样读懂这张图：哪里有抓手、哪些抓手牢固、一个新分子可以从哪里抓握？最重要的特征是结合口袋（通常是酶的活性位点）：蛋白表面上一个可以容纳小分子的空腔。
一个口袋只有在类药分子真的能足够紧密地结合它时才有意义——这一性质称为成药性。深邃、疏水、轮廓清晰的口袋往往可成药；平坦、暴露或高度极性的表面（想想许多蛋白–蛋白相互作用）则困难得多。读结构在某种程度上就是判断你面前这个口袋是不是一场公平的较量。
把配体固定住的相互作用
分子识别是许多弱而特异的接触之和。在任何结构中你都必须能认出这些词汇：相距几埃的供体与受体之间的氢键；把油性表面埋离水的疏水效应；形状匹配处的范德华堆积；电荷之间的盐桥或离子相互作用；以及芳香环的π–π堆积。每一处都是可以添加、保留或改进取代基的位置。
并非所有接触都同等重要。结合热点是口袋中一个贡献了不成比例亲和力份额的小区域——常常是一个深疏水点或一个埋藏的极性锚点。如果你的分子触及真正的热点，你就能廉价地赢得活性；如果它只覆盖那些容易、溶剂暴露的边缘，你将举步维艰。先把热点画出来，能告诉你该把合成精力花在哪里。
把地图变成设计想法
- 确定口袋，并确认它真实且可成药——查看结合的配体、电子密度，以及该空腔是否封闭。
- 逐条列出现有配体的关键相互作用，给每一处命名（氢键、盐桥、π堆积）并标出所涉残基。
- 找出热点和任何空的子口袋——当前分子尚未触及的位置。
- 提出具体修改：用一个基团去填补空口袋、用一个氢键供体去配对受体、用一个环去堆叠——然后在合成之前用计算来检验它们。
这正是本系列其余部分要教你跑得更快、更可靠的循环：读结构、提出修改、打分、决定要做什么。结构不会替你设计分子——它告诉你哪些想法才说得通，并且廉价地否决糟糕的想法。