靶点：一个过度活跃的分子开关
激酶是一种给其他蛋白质加上磷酸基团、从而把它们打开或关闭的酶——是细胞传递生长信号的主要线路。在许多癌症中，某个激酶卡在“开”的位置，不停地嘶喊“生长”，于是细胞无休止地分裂。激酶抑制剂阻断那一个过度活跃的开关。这是靶向治疗的黎明：不再像旧式化疗那样毒害每一个分裂的细胞，而是击中癌症所依赖的那个特定分子。
那款突破性药物伊马替尼，用于治疗由一种名为 BCR-ABL 的异常激酶驱动的白血病。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，坐在激酶的活性位点中、即 ATP 通常结合之处，是细胞自身能量分子的竞争性抑制剂。ATP 位点被占据后，激酶无法加上它的磷酸，生长信号陷入沉默，癌细胞随之死亡。
难处：在五百个近亲之间做选择
问题在这里。人体有 500 多个激酶，而 ATP 位点——药物瞄准的那个口袋——在它们当中几乎全都长得一样。击中错误的那些，就会带来毒性。因此这个类别的全部手艺就是选择性：找出你的目标激酶与它那 500 个近亲之间的细微差别，并塑造药物去利用这些差别。那个著名的技巧是把激酶逮在它的非活性构象上，伸进 ATP 位点旁边一个只有目标才会打开的小小额外口袋。
耐药，以及共价的答案
即便一个完美的抑制剂，面对的也是一个会移动的靶点。癌细胞会突变，活性位点中单个氨基酸的改变就可能让药物无法契合——这就是激酶耐药突变。药物在体内其他地方仍然有效，但肿瘤已经挣脱了它的掌控，重新开始生长。这个类别用设计一代又一代来回应，每一代都被塑造成能结合上一代失守的那个突变口袋。
最大胆的现代手法是共价抑制剂：像奥希替尼这样的药物带有一个温和的反应性基团，能与目标激酶中某个特定的半胱氨酸形成一个真正的化学键。由于这个键是永久的，即便可逆结合剂被挤开，药物也会留在原地；而且这个键可以瞄准目标所独有的某个残基，以获得额外的选择性。这是本系列一个引人注目的呼应：我们最初遇到的那个类别靠拒绝反应取胜，而最新的这个类别靠刻意反应、以外科般的精度取胜。