靶点：一种升高血压的酶
血管紧张素转换酶（ACE）是一种蛋白酶——一种切割肽的酶——它所做的这一刀产生了血管紧张素 II，一种收紧血管、升高血压的激素。阻断 ACE，那个升压信号就根本不会被制造出来。于是设计任务很清晰：造一个能坐进 ACE 活性位点、阻止它切割的分子，即一种竞争性抑制剂。难处在于，在 1970 年代初，没有人手上有 ACE 的晶体结构可供观看。
第一条线索来自一种巴西矛头蝮的毒液，被它咬到会使血压下降。这种毒液含有能抑制 ACE 的短肽；其中一种——替普罗肽（teprotide）——甚至在患者身上有效，但它是一段肽，会被肠胃破坏，做成药片毫无用处。团队既有“靶点选对了”的证据，也有关于契合形状的暗示，却没有口服药。他们需要在看不见活性位点的情况下读懂它。
推理到设计：缺失的锌抓手
ACE 与一种已知的消化酶——羧肽酶 A——属于同一个化学家族，后者的活性位点利用一个锌离子来完成切割。化学家做出了一次跳跃：假设 ACE 以相同方式工作，口袋里也有一个锌原子。一个把强力锌结合基团放在“恰好是切割发生处”的药物，应当能把自己牢牢锚定。这是通过类比来推理活性位点——用化学逻辑而非晶体完成的早期基于结构的设计。
- 从一个复制 ACE 底物末端的小片段出发，让它以正确的朝向坐进口袋。
- 加上一个伸向假定锌原子的基团——先是羧酸根，后来换成巯基（–SH），它抓锌的能力强得多。
- 展开一个构效关系系列，调谐间距，使锌抓手与底物模拟部分能同时各就各位。
- 结果就是卡托普利（captopril）——小巧、合成、口服有效，第一个被设计出来的 ACE 抑制剂。
从卡托普利到 -pril 家族
卡托普利有效，但它的巯基引起皮疹和味觉问题，又容易被氧化。于是这个家族通过把 –SH 换成更温和的羧酸根锌结合基团而壮大，催生了依那普利以及一长串 -pril。其中许多是前药：依那普利本身结合很弱，但体内的酯酶把它转化为有活性的依那普利拉，后者太极性、单独无法被吸收。设计这个无活性的酯以获得口服生物利用度，再让患者自己的化学把它开启，是一个贯穿整个类别的经典手法。