非经典生物电子等排体：同样的功能，不同的化学

功能重于形式

非经典生物电子等排体抛弃了经典表格的电子数记账法。它不试图逐原子地与原基团相似，而是试图完成同样的工作——以相同的几何、相同的关键相互作用呈现相同的药效团特征——用任何能服务于此的化学。替换物在原子数、环大小或连接方式上可能天差地别，但靶点在它期望的位置看到了它需要的特征。

走向非经典的理由通常是一个用微小替换无法修复的缺陷。原基团可能被代谢、可能带有错误的 pKa、可能损害通透性，或者是合成上的死胡同。非经典生物电子等排体给你一份更宽的替代物菜单，它们保留相互作用却改变其周围的一切。

羧酸替代物

最著名的非经典故事是羧酸。–COOH 呈酸性且是极佳的氢键受体，但它通透性差、常被葡萄糖醛酸化，有时还与毒性相关。四唑是经典替代物：一个五元环，具有相近的酸性 pKa 和模拟羧酸根的离域负电荷，但代谢和形状不同。酰基磺酰胺、噁二唑酮、异羟肟酸和方酸构成了菜单的其余部分，各自交换了一种不同的性质。

Carboxylic acid (-COOH)  -- liabilities: permeability, glucuronidation

  surrogate         acidic pKa   what it buys you
  ---------------    ---------    --------------------------
  tetrazole          ~4.5-4.9     metabolism, lipophilicity shift
  acylsulfonamide    ~3.5-5.5     tunable pKa, bigger H-bond array
  3-hydroxyisoxazole ~3-5         shape change, scaffold hop
  oxadiazolone       ~5-7         neutral-er, permeability

Keep: acidic proton + anionic H-bond pattern (the pharmacophore).
Change: ring, size, metabolism, logD.

–COOH 的一组非经典替代物菜单，各自在保留酸性阴离子特征的同时交换一种性质。

酰胺、脲与环模拟物

酰胺在药物中无处不在，并带来缺陷：它们可被蛋白酶切割、损耗通透性，且虽为平面却在 C–N 键处构象松散。非经典替换包括 1,2,4-噁二唑和 1,2,4-三唑环，它们以类似酰胺的间距固定两个氢键受体，同时抵抗水解并使几何刚化。脲可由氨基嘧啶模拟；酯（极易水解）可由噁唑或反向酰胺模拟。