核糖体 — JOVANA Education

一座工厂的两半

在前两篇指南里，你已经认识了信息和接头：把三个 RNA 字母变成一个氨基酸的遗传密码，以及转运 RNA——这个把氨基酸物理地送到它对应密码子那里的小分子。但有了密码和接头，还需要一张工作台——一个能把 mRNA 稳稳夹住、让各个 tRNA 按顺序停靠、并把氨基酸连成一条链的地方。这张工作台就是[[ribosome-machine|核糖体]]，它是这整个阶梯的核心机器。所有生物体内的每一个蛋白质，从一只肠道细菌到一头蓝鲸，都是在它身上造出来的。

核糖体不是一团整块，而是能扣合在一起的两个部件：一个小亚基和一个大亚基。可以把它们想成蚌壳的两半，合拢起来盖住 mRNA。小亚基是阅读器——它握住信使 RNA，把每个密码子对齐，好让相应的 tRNA 能与之核对。大亚基是建造者——化学反应在这里发生，正在生长的蛋白质链挂在这里，每一个新氨基酸也在这里被焊上去。它们只在有信息要读时才合体，活干完了又分开，准备被重复使用成千上万次。

催化剂是 RNA，不是蛋白质

下面是关于核糖体最令人惊讶的一个事实，值得放慢脚步细看。你在阶梯前面已经认识了酶，并学过那条老经验法则：是蛋白质在做催化，做生命的化学反应。核糖体打破了这条规则。真正形成化学键的那步反应——把一个氨基酸接到下一个上——并不是由核糖体里的任何蛋白质完成的，而是由折叠起来的核糖体 RNA 本身完成的。一种由 RNA 构成的催化剂叫做[[ribozyme|核酶]]，而核糖体正是地球上最重要的核酶。

我们是怎么知道的？当研究者把核糖体的结构一个原子一个原子地绘制出来时（这项工作获得了 2009 年诺贝尔奖），他们发现：在新肽键形成的那个确切位置——催化中心——附近根本没有任何蛋白质。离得最近的全都是核糖体 RNA。核糖体那许多蛋白质当然极其重要：它们支撑结构、对它进行微调，并帮助两个亚基组装。但蛋白质合成的化学之心，是 RNA。这步反应本身还有一个我们之后会反复用到的名字：这种由 RNA 驱动的成键过程，是肽酰转移酶的活儿。

除了当作一个有趣的冷知识，这为什么要紧？因为它是一条关于远古历史的线索。如果蛋白质是由一台“干活的那一端是 RNA”的机器造出来的，那么在现代蛋白质酶出现之前，RNA 就能造蛋白质了——这正是你会预期的，如果生命曾经历过一个 RNA 世界：那是一个早期的时代，RNA 既储存信息又做化学反应。核糖体看上去就像那个时代留下的一块活化石。这里有一处需要诚实说明：“RNA 世界”是一个证据相当充分的、关于早期演化某一阶段的假说，而不是被直接观察到的事件——但核糖体是一种核酶，正是支持它的最有力的物证之一。

三个工位：A、P、E 位点

现在把镜头推近到两个亚基交汇的缝隙处，mRNA 从中穿过。横跨这道缝隙的，正好是三个并排的 tRNA 槽位——[[ribosome-a-p-e-sites|A、P、E 位点]]。把它想成一条只有三个工位的小流水线。A 位点（氨酰位，aminoacyl）是到达闸口：一个携带着下一个氨基酸的新 tRNA 在这里停靠，并与密码子核对。P 位点（肽酰位，peptidyl）是中间工位：它握着那个连着到目前为止整条生长肽链的 tRNA。E 位点（出口位，exit）是离场闸口：一个用过的、此刻已经空了的 tRNA 在这里稍作停留，然后离开。

这套布局的精妙之处在于几何。小亚基握住 mRNA，让此刻正在参与反应的三个密码子恰好坐落在 A、P、E 三个槽位的正下方——这样一个 tRNA 的反密码子就能与正下方的密码子核对。与此同时，A 位与 P 位上那两个 tRNA 携带氨基酸的那一端，在大亚基内部被推到彼此紧挨着，正好就在催化中心。P 位上正在生长的肽链与 A 位上新到的氨基酸，被维持在毫厘之间——近到足以让那一个肽键形成。从机械上说，核糖体的全部工作，就是同时把三样东西维持在恰到好处的位置：信息、肽链，和下一块砖。

        small subunit holds the mRNA; large subunit does the chemistry

   tRNA leaving   chain so far   incoming amino acid
        |              |               |
      [ E ]   <---   [ P ]   <---    [ A ]      <- three tRNA sites
        |              |               |
  5'----codon----------codon-----------codon----------> 3'   (mRNA)

  each cycle: A-site tRNA arrives -> bond forms -> everything shifts left one codon

mRNA 在下方按 5'->3' 走向延伸；各 tRNA 分别占据 A（到达）、P（握着肽链）、E（离开）。每一轮延伸都把整条线向前移动一个密码子。

一圈循环

一旦核糖体在一条信息上组装完毕、第一个 tRNA 坐进了 P 位（这个准备阶段叫做翻译起始，是下一篇指南的主题），这台机器就进入了一种节奏。这种节奏每重复一次——也就是延伸——就恰好添加一个氨基酸、恰好前进一个密码子。我们走一遍单独的一圈：

一个携带着下一个氨基酸的新 tRNA 来到空着的 A 位。只有当它的反密码子与停在那里的密码子真正匹配时，核糖体才让它落定——这是一道快速的校读检查，使蛋白质忠实于基因。
催化性的 RNA 啪地形成一个新的肽键：挂在 P 位 tRNA 上的整条肽链，被转移到 A 位的那个氨基酸上。此刻肽链长了一个残基，并改由 A 位的 tRNA 握着。
核糖体像棘轮一样恰好向前移动一个密码子（这一步叫做移位，translocation）。仍握着肽链的 A 位 tRNA 滑入 P 位；此刻已经空了的原 P 位 tRNA 滑入 E 位。
E 位上那个用过的 tRNA 被释放出去，好再去取一个新的氨基酸；而 A 位又空了出来——正坐在下一个密码子上方，准备让第一步重新开始。

就这样一圈一圈转下去，每秒钟几个到大约二十个氨基酸，直到 A 位来到一个终止密码子上方——那是一种没有任何 tRNA 与之匹配的密码子。在那里，节奏中断，肽链被释放（终止，是后面一篇指南的内容）。一处诚实的小提醒：清晰的三工位图像是一个教学模型。真实的核糖体会经过一些杂合的中间状态，那时一个 tRNA 会同时跨在两个位点上；它们有时也会暂停、回退或卡顿。A/P/E 这幅卡通图在要点上是真的，也是你脑子里该装着的那幅图——只要记得活的机器比三个整齐的方格更具流动性就好。

多个阅读者，一条信息：多核糖体

一个核糖体读一条 mRNA，一次造一个蛋白质——这没问题，但如果细胞突然需要某种东西的成千上万份拷贝，就太慢了。细胞用一个极其简洁的小技巧解决了这个问题。第一个核糖体一离开信息的起点、往前走了一小段，第二个核糖体就在它后面上载；接着第三个、第四个。于是一条 mRNA 上最终一次串着许多核糖体，每个停在不同的密码子上，各自带着一条长短不同的肽链——就像一排打字员同时抄写同一卷纸卷，沿着纸卷的长度错落分布。这个满载的组合体就叫做[[polysome|多核糖体]]（或称多聚核糖体）。

回报就是产量：一条信息在最终被降解之前会被翻译许多遍，于是一份转录本带来的是一阵蛋白质的爆发，而不是细水长流。多核糖体也是“翻译可被调控”的最早线索之一——一条信息上核糖体装载得有多密，本身就是细胞能够调节的东西，这个主题在我们讲到基因调控时会再次出现。在电子显微镜下，一个繁忙的多核糖体看上去像一串珠子、一道螺旋，或一朵花簇：几十个核糖体拥挤在一条 RNA 线上，同时都在建造同一种蛋白质。