会结巴的 DNA
我们前面遇到的大多数突变都是静态的——一个字母变了，就一直那样。但少数基因中含有一段由三个碱基反复重复的短序列，比如 CAG CAG CAG。适量的重复是正常且无害的。而三核苷酸重复扩增，指的是当这串重复变得过长时所发生的事——而且关键在于，每次 DNA 被复制并传下去时，它都可能继续变长。
它为什么会变长？在 DNA 复制过程中，复制机器在这些重复片段上可能打滑，意外地多加上几个副本——就像唱针在划痕唱片上跳针，反复重播同一道纹槽。这串重复本身越长，就越容易打滑，所以扩增往往会在世代之间像滚雪球一样越滚越大。这使得这种重复成为一种动态突变：它不是一个固定的拼写错误，而是会在沿家族树下传时改变长度。
遗传早现：一代比一代更早、更重
由于更长的重复通常意味着更早发病和更严重的疾病，患有这类疾病的家庭可能表现出遗传早现：病情在一代又一代中以更年轻的年龄出现，并且更为严重。祖父母可能在五十多岁时患上亨廷顿病；而一个继承了更长重复的孙辈，可能会提早几十年出现症状。
Huntington disease — CAG repeats in the HTT gene
Repeat count Outcome
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< ~27 normal, stable
~27 - 35 intermediate; may expand in sperm
~36 - 39 reduced penetrance (may or may not develop disease)
>= ~40 full penetrance; disease will develop
Expansion bias: repeats often grow most when passed through the FATHER
(in sperm), so the largest jumps — and earliest-onset cases — tend to
come down the paternal line.
Generation 1 (grandfather): 41 repeats -> onset ~age 55
Generation 2 (father): 48 repeats -> onset ~age 42
Generation 3 (child): 62 repeats -> juvenile onset
^ the repeat GREW each transmission = anticipation知识、选择与关怀
由于重复次数可以被测量，亨廷顿病可以在任何症状出现之前进行检测。这引出了艰难而私人的问题——你想知道吗？遗传咨询的存在正是为了这样的时刻：受过训练的咨询师帮助人们理解概率、权衡是否检测、做出规划，而不施加压力。这里的科学对不确定性是诚实的（外显率降低的区间、发病时间的差异），而良好的关怀会尊重每个人所处的境况。本指南是教育，而非医疗建议——真正的决定属于家庭和他们的临床医生。
退一步看，整个单元就拼合起来了。需要几份有缺陷的副本（一份还是两份）、基因位于哪条染色体上（常染色体还是 X），以及突变是静态的还是不断变长的重复——这寥寥几个问题，决定了一种单基因疾病如何遗传、谁是携带者，以及再发的几率有多大。从囊性纤维化到亨廷顿病，正是这同一小套规则在默默地起着作用。