两个方向，一个目标
你如何把一个基因与它的功能联系起来？有两条相反的路径。正向遗传学从一个表型——一个有趣的缺陷——出发，反向追溯到负责的基因：“有东西坏了；是哪个基因？”反向遗传学则从一个基因出发，问把它关掉后会发生什么：“我手里有这个基因；它是干什么用的？”二者在中间相遇，把基因型与表型连接起来。
遗传筛选：正向遗传学的实践
遗传筛选是正向遗传学的主力。其思路大胆却简单：用诱变剂在成千上万只动物身上随机破坏基因，然后从后代中筛选出那些表型恰好以你所关心的方式失常的稀有个体。每一个有趣的突变体，都指向一个该过程所必需的基因。
- 用诱变剂处理一个种群（通常是果蝇、线虫或斑马鱼），使随机突变散布于整个基因组。
- 让它们繁殖，并检查大量后代，逐一评判每个个体是否具有你正在筛选的特定缺陷（比如缺失某一身体节段）。
- 保留那些表现出该表型的稀有突变体；通过杂交确认该性状可遗传，并大致定位基因所在的位置。
- 鉴定出具体的基因，再研究它如何运作——并核查人类是否存在相关的同源基因。
20世纪80年代一项著名的果蝇筛选系统地破坏基因，直到研究团队几乎编目了所有为早期胚胎定型的基因——包括本系列前面讲过的形态发生素基因和分节基因。它是“一次无偏向的筛选能够绘制出整个生物学过程”的最清晰范例之一。
反向遗传学：从基因出发
一旦基因组被测序，生物学家便面临相反的难题：成千上万个功能未知的基因。反向遗传学正面迎战这一难题，方法是使一个选定的基因失活，然后观察结果。最具决定性的工具是基因敲除——彻底使一个基因失活。在小鼠中，基因敲除小鼠让研究者得以删除单个基因，并观察其在整只动物身上的后果，这是一项获诺贝尔奖的技术。
FORWARD GENETICS REVERSE GENETICS (phenotype → gene) (gene → phenotype) -------------------------- ---------------------------- 1. mutate at random 1. pick a known gene (mutagen) from a sequenced genome 2. screen many offspring 2. knock it out / silence it for a chosen defect on purpose 3. keep rare mutants 3. examine the organism 4. map & identify the gene 4. read off what the gene does They are mirror images. Forward asks ‘what gene causes this?’ Reverse asks ‘what does this gene do?’ Modern labs use both, often looping forward findings into reverse confirmation.