嵌合体:由两群细胞构成的身体
到目前为止,我们一直假设一个人体内每个细胞都携带相同的核型。嵌合体打破了这一假设:它指一个个体体内存在两群或更多群在遗传上不同的细胞,而它们全都由同一个受精卵发育而来。它的产生,是因为像不分离这样的错误并非发生在配子中,而是发生在受精之后、胚胎自身的分裂过程中。源自这次失误的每个细胞都会继承这一改变;来自正常细胞系的每个细胞则不会。
错误在发育中发生得越早,受影响细胞所占的比例就越大。这正是为什么像唐氏综合征这类病症的嵌合型,可能比完全型表现得更轻:如果只有一部分细胞携带三体,剂量失衡就会被稀释到全身。核型会通过同时列出两群细胞来报告嵌合,例如 46,XX / 47,XX,+21,并标明各自的比例。
FISH:点亮目标
核型很强大,但也有局限:它看到的是整条染色体和较大的条带,因此可能漏掉微缺失,或无法准确判定复杂重排究竟涉及哪些染色体。FISH——荧光原位杂交——弥补了这一空缺。它使用一段实验室制作的、称为探针的短链 DNA,与基因组中某一特定区域相匹配,并标记上荧光染料。探针只与其相匹配的序列结合,因此在显微镜下,正是那个位置会发光。
- 选择一段与目标区域相匹配的探针——例如,针对疑似三体的 21 号染色体区域。
- 轻轻使细胞 DNA 变性,让双链分开,露出探针可以读取的单链。
- 让荧光探针通过碱基配对杂交——结合——到与它匹配的目标区域。
- 在显微镜下数发光的点:两个信号是预期的一对,三个提示三体,一个提示缺失或单体。
由于 FISH 针对的是一个精确的位置,它可以确认核型看不见的微缺失,而且可以在不分裂的细胞上读取——这对快速检查很有用。这两种技术是搭档:核型提供全基因组的概览,FISH 则聚焦放大、回答一个具体的问题。再加上更新的微阵列方法,它们正是细胞遗传学如何把一个看不见的染色体改变,变成可见、可计数信号的方式——这也是贯穿整个主题的那条主线。