遗传到第一次打击
在大约 5–10% 的癌症中，一个人出生时就已经携带了第一次打击。他们作为生殖系突变遗传到某个关键癌症基因的一份损坏拷贝，存在于全身的每一个细胞中。这就是遗传性癌症综合征。这些人并不是一出生就患癌——他们只是一出生就离癌症近了一步，因为每个细胞已经有一个刹车半失效了。
这正是第 3 篇指南中的二次打击假说，只不过从家族的角度来看。由于第一次打击已经存在于每一个细胞中，任何地方只要再发生一次打击就能完成功能丧失——这就是为什么这些综合征带来更早的平均发病年龄、多发或双侧肿瘤的倾向，以及在家族数代人中显现的模式。
BRCA 与林奇：失灵的修复班组
BRCA1 和 BRCA2 是抑癌基因，它们正常的工作是DNA 修复——具体来说，是准确修复危险的双链断裂。当一份 BRCA 拷贝是遗传得来的损坏拷贝，而第二份拷贝后来在乳腺或卵巢细胞中丢失时，那个细胞就失去了一支细致的修复班组。于是损伤积累得更快，提高了其他癌症基因也被打击的几率。这就是为什么遗传性的 BRCA 突变会显著提高乳腺癌、卵巢癌以及其他一些癌症的风险。
林奇综合征在结肠以及其他几个器官上讲述了一个类似的故事。其遗传突变使另一套修复系统失效——错配修复，即修正 DNA 复制过程中所产生“笔误”的校对员。没有它，突变就会在整个基因组中积累，大大加快通往癌症的进程。两个故事有一个共同主题：当修复机器一开始就因遗传而虚弱时，整个基因组就变得不那么稳定——这正是第 5 篇指南的主题。
风险是一种概率，而非判决
这是本篇指南中最重要——也最令人宽慰——的观念。遗传到一个易患癌的突变会提高风险，但它不保证一定患癌。携带者中真正患病的比例叫做外显率，对大多数癌症综合征而言，它远低于 100%。第二次打击仍然必须发生，在正确的细胞、正确的组织里。许多携带者一生平安，从未患上其基因所易感的那种癌症。
由于事关重大、情感沉重，关于这些基因的预测性检测的决定不会一个人独自做出。遗传咨询帮助一个人理解某个结果意味着什么、不意味着什么，权衡筛查或预防的选项，并考虑对共享同一基因库的亲属的影响。知道自己携带一个风险变异可以是赋能的——更早的筛查能更早发现更多癌症——但这是个人的选择，而非义务。