孩子眼睛里的一个谜题
1971 年，阿尔弗雷德·克努森研究了视网膜母细胞瘤，这是一种发生在幼儿身上的罕见眼癌。他注意到两种模式：有些孩子双眼都患病，而且发病很早，他们的疾病常有家族史；另一些孩子只有单眼患病，发病更晚，没有家族史。克努森问道：什么样的单一规则能同时解释这两者？
他的答案成了二次打击假说（也称克努森假说）。一个视网膜细胞必须丢失 RB 抑癌基因的两份正常拷贝，肿瘤才会形成。需要两次独立的破坏性事件——两次打击。仅凭这一条规则，两种模式都自然地推导出来。
为什么一条规则能解释两种模式
- 遗传型病例：孩子作为生殖系突变遗传到一份已损坏的 RB 拷贝，因此它从出生起就存在于每一个细胞中。只需再一次打击——任意一个视网膜细胞中的一个体细胞突变——就能丢失第二份拷贝。由于视网膜细胞有数百万个，这第二次打击几乎必然会在某处发生，常常累及双眼且发病很早。
- 散发型病例：孩子出生时带有两份健康的 RB 拷贝。如今同一个细胞必须先后遭受两次独立打击。这种双重巧合很罕见，所以通常只累及一只眼睛、仅在一处，并且发病较晚。
- 遗传型的孩子看似遗传到了“癌症”，但他们真正遗传到的只是一个缺失的刹车——抢先了一次打击。癌症本身仍然需要在某个特定细胞中发生第二次体细胞事件。
第二次打击常常不是一个全新的小突变，而是整份好拷贝的丢失——当细胞复制了那段已损坏的染色体区域，或丢失了健康的那一份时就会发生。这种常见的第二次打击机制叫做杂合性丢失：细胞从拥有一份好拷贝和一份坏拷贝，变成完全没有好拷贝。
p53，基因组的守护者
没有哪个基因比p53更能体现抑癌基因的职责，它被昵称为基因组的守护者。当一个细胞的 DNA 受损时，p53 会感知到，并充当紧急监督者：它可以暂停细胞周期，以便进行DNA 修复；如果损伤过于严重，它可以触发细胞自身的自毁程序，使一个危险的细胞永远不会分裂。它集刹车、修复工头与执行者于一身。
由于 p53 处于如此多保护机制的中心，它是人类癌症中最常发生突变的基因——在大约一半的肿瘤中失去功能。当 p53 失效时，本应暂停或死亡的受损细胞反而继续分裂，把错误一代代传下去。遗传到一份缺陷 p53 拷贝的人患有李-佛美尼综合征，这是一种患多种癌症风险都很高的遗传性癌症综合征——它生动地展示了二次打击逻辑作用于基因组首席守护者身上的情形。