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化學 1894

構型對酶作用的影響

埃米爾·費歇爾

酶只切割與自己形狀相合的分子——像鑰匙配鎖。

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In depth · the introduction

酶是一把鎖,只有一種形狀的鑰匙能打開它——而費歇爾找到了兩種酶,牠們的鑰匙彼此互為鏡像。

核心想法

酶是細胞裡不知疲倦的工人:每一種只加速某一個特定的化學反應,幾乎不碰別的。埃米爾·費歇爾問了一個顯而易見、卻很難回答的問題——在周遭成千上萬的分子裡,酶是怎樣挑出牠該作用的那唯一一個的?

他造了兩種糖,牠們在化學上完全相同,只在一個碳原子的三維排布上有別——就像你的左手與右手,那樣相像,又那樣不同。然後他把牠們交給兩種酶。每一種酶都只抓住與自己相合的那隻「手」,把牠拆開;而對那個鏡像的糖,則完全不理睬。換句話說,酶讀的並不是化學式。牠在「摸」形狀。

它是如何誕生的

到 1894 年,費歇爾已是全世界糖化學的大師。他花了十年,一點一點弄清各種糖的精確三維形狀——正是這項成就為他贏得 1902 年諾貝爾獎——所以由他來製造「只差最小一點扭轉」的兩個分子,再合適不過。

他取來酵母裡的轉化酶,與苦杏仁裡的苦杏仁酶,分別試在他那兩個幾乎一模一樣的葡萄糖苷上。轉化酶攻擊其中一種、不動另一種;苦杏仁酶則恰恰相反。為了概括他的發現,費歇爾伸手抓住了一個樸實的意象,從此再沒被人放下:酶與受質必須像「鎖與鑰匙」般彼此相合。

它為何重要

這是分子辨識的種子——「生命之所以運轉,是因為分子靠形狀彼此相認」這一領悟。正因如此,你的身體才能同時跑成千上萬個精確的反應而互不干擾;它也是現代醫學的奠基思想:幾乎每一種藥,都被設計成一把鑰匙,裁來正好配上某一把特定的蛋白質之鎖,而盡量配不上別的。

一個可以想像的畫面

想想一把鑰匙和牠的鎖。一把差之毫釐的鑰匙——比方說,正確那把的鏡像——會插進去一半然後卡住,什麼也打不開。費歇爾的兩種糖,正是這樣一對互為鏡像的鑰匙,而他的兩種酶就是相配的鎖:每一把只為一把鑰匙轉動。把左手套戴到右手上,也是同一個道理——同樣的手指、同樣的尺寸,卻還是戴不進去。

可互動的酶專一性:選擇轉化酶或苦杏仁酶,再選 α- 或 β-葡萄糖苷;構型相合時,鑰匙便嵌進鎖裡,鍵被切成葡萄糖與甲醇,而不相合則根本嵌不進去。

它的位置

幾十年前,巴斯德已經注意到,生物會偏愛一個分子的某一種鏡像形式,卻沒人知道為什麼。費歇爾把這條線索變成了機制:靠形狀來辨識。他那把靜態的鎖,後來被科什蘭的「誘導契合」(1958)裝上了靈活的合頁;而他所說的「結合」這一步,則在 1913 年由米氏動力學化為可計量的公式(同樣收錄於本館)。從那兩種糖出發,一條直線通向整個結構生物學,通向今天基於結構的藥物設計。

The original document
Original source text
Emil Fischer · Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 27 (1894): 2985–2993
The question
Having just settled the spatial configurations of the sugars, Fischer asks whether an enzyme can tell those configurations apart — whether the three-dimensional geometry of a molecule, and not merely its composition, governs whether an enzyme will act on it.
The experiment
He prepares the two methyl-D-glucosides that differ only at the anomeric carbon — the α-form and the β-form — and offers each to two enzymes: invertin, from yeast, and emulsin, from bitter almonds. Invertin hydrolyses the α-glucoside but leaves the β untouched; emulsin does exactly the reverse. Each enzyme acts on one configuration and ignores its near-identical twin.
The conclusion — lock and key
Um ein Bild zu gebrauchen, will ich sagen, dass Enzym und Glucosid wie Schloss und Schlüssel zueinander passen müssen, um eine chemische Wirkung aufeinander ausüben zu können.
“To use an image, I will say that enzyme and glucoside must fit one another like lock and key in order to exert a chemical effect upon each other.” Fischer reasons that the enzyme must therefore itself be an asymmetric, optically active substance: its selectivity is a question of shape.
[ … ]
Berlin · 1894