人人都以為不可打破的那條規矩
在前兩篇指南講過的那道潛能階梯上，細胞從來只往下走。一個空白、多才多藝的幹細胞長大、挑定一門手藝，再安頓到某一份固定的工作裡——皮膚細胞、神經細胞、肌肉細胞——靠的是一個大體單向的過程，叫作分化。在二十世紀的大部分時間裡，生物學家大都確信這道滑梯是永久的。一個細胞一旦變成了皮膚細胞，那看上去就是它的終身判決。回上階梯的那扇門，人們普遍以為不只是關著，而是早被砌死了。
可有一個奇怪的事實，本該一直是個線索：一個皮膚細胞和一個神經細胞，帶著同樣的基因。你身體裡幾乎每一個細胞，都是從最初那顆受精卵複製下來的，所以都握著同一本完整的說明書——同一份 DNA，從頭到尾一字不差。一個皮膚細胞之所以是皮膚細胞，並不是因為它把別的章節扔掉了，而是因為它把它們合上了。它只讀自己那幾頁，把其餘的都加上書籤、合起來。能變成別的東西的那些資訊，依然都在裡面，只是被噤了聲。
四個開關，與一次恢復出廠設定
2006 年，一位名叫山中伸彌（Shinya Yamanaka）的日本科學家，決定來檢驗這個直覺。他的問題近乎魯莽：既然一個細胞依舊握著整本書，那麼你能不能逼一個已經完全長大的細胞重新翻開它、把自己的工作徹底忘掉？他懷疑，真正在起決定作用的，只有寥寥幾個主控基因——就是那些把早期胚胎的細胞按在空白、一切皆有可能狀態裡的基因。他推斷，把這幾個重新撥回「開」，一個普通細胞或許就會把自己倒帶回去。
在測試了一長串候選基因之後，他把範圍縮小到了僅僅四個主控基因——它們聯手就能辦成整件事。它們如今以四個山中因子之名為人熟知：Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc。把這四個都送進一個成體皮膚細胞，等上一兩週，其中一小部分細胞就會悄悄地沿著階梯一路爬回去，回到那個空白的、類似胚胎的狀態。用大白話說，這就是一次恢復出廠設定：同一台設備、同一套硬體，被抹回剛開箱的設定，重新準備好被配置成新的東西。
THE REWIND: pushing a cell BACK UP the ladder
ordinary adult cell reprogrammed cell
(e.g. a skin cell) (blank, embryo-like)
most chapters CLOSED most chapters OPEN again
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| add the 4 Yamanaka factors: |
| |
| Oct4 --+ |
| Sox2 --+--> reopen the |
| Klf4 --+ closed chapters |
| c-Myc --+ |
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wait ~2 weeks
out the top comes an iPSC
( "induced" = we coaxed it; it didn't start that way )這整場重置——把一個特化的細胞倒帶回那個空白、一切皆有可能的狀態——就叫作細胞重編程。從頂端出來的那個細胞，有它自己的名字：誘導多能幹細胞，簡稱 iPSC。說它多能，是因為它重新獲得了多能性——能變成身體幾乎任何一種組織的能力。說它誘導，是因為它一開始並不是這樣的；是我們把它哄到了那裡。這個區別，正是整項成就的核心：大自然只在生命的最初才造出空白細胞，而山中伸彌證明，我們能按需從一個早已長大的細胞裡，把它們製造出來。
它為什麼是一場革命
要體會 iPSC 何以像一聲驚雷般落地，就得記住它們繞開了什麼麻煩。我們所知最強大的空白細胞，是胚胎幹細胞，而要取得它們，就意味著拆解一個早期胚胎——也就是上一篇講到的那個棘手的倫理之結。iPSC 鬆開了這個結：它們從不過是一小片皮膚、或一管血液出發，就能抵達一個非常相近的空白、多能狀態。全程不涉及任何胚胎。生物學裡整整一個分支，本來一直糾纏在深刻的道德分歧之中，如今忽然有了一條大體繞開它的路。
但更深一層的革命，藏在因人而異這個詞裡。因為一個 iPSC 是用某個人*自己*的細胞造出來的，它就帶著這個人的基因。這便開啟了兩件別的東西都做不到的事：
- 培養皿裡的一種疾病。取來一個患有遺傳性心臟病或腦病的人的皮膚細胞，把它倒帶成 iPSC，再把它向前哄成心臟細胞或腦細胞。如今你就能在培養皿裡，看著*那位患者自己的疾病*一步步展開，並在那裡研究它、拿候選藥物去試。這種用途——叫作疾病建模——是 iPSC 今天所做的、單論規模最大、也最實打實有用的工作。
- 用於修復的基因相配。原則上，用你自己的 iPSC 培養出的細胞，在基因上與你高度相配——它們就是你自己的細胞。這個夢想，是培養出身體不大會當成異物的替換細胞，從而減輕困擾著普通移植的免疫排斥。這是更令人眩目的那個承諾——而且我們馬上會看到，它也是遠未完成的那一個。
於是 iPSC 一舉給了這個領域一種可再生、不靠胚胎、又與病人相配的來源，提供著我們所知數一數二多才多藝的細胞。這正是為什麼如今幾乎每一間研究幹細胞的現代實驗室，都備著滿滿幾台冰櫃的它們。作為一種研究工具，這場革命早已是真實的，也早已到來了。
作為一種藥，它仍在成長
這裡是最需要誠實的地方，因為新聞標題跑得遠比臨床快得多。在培養皿裡把一個細胞重編程，和*安全地治療一個人*，是兩座非常不同的大山，而第二座大山至今大體還沒被登頂。其中有幾個原因值得明明白白地了解，因為它們解釋了為什麼 iPSC 還不是一種現成、隨取隨用的新鮮年輕細胞。
- 它又慢又低效。即便到了今天，被處理的細胞裡，也只有一小部分真正完成了重編程；而要建立一條可用的、因人而異的細胞系，可能要花上好幾個月煞費苦心的實驗室工作。給每個人單獨訂製一條細胞系，既昂貴，又難以做到穩定、達到醫用級別的標準。
- 空白細胞是把雙刃的禮物。讓一個多能細胞有用的那個特性——它能變成許多種細胞、又能長時間持續分裂——也與腫瘤所做的事有所重疊。哪怕只有一個沒被重編程好、或漏網的多能細胞混進了移植物，它都可能在不該生長的地方繼續生長。控制這種腫瘤風險，是整個領域至今仍在努力攻克的核心安全難題之一。
- 最初那幾個開關裡，有一個是 c-Myc。這第四個山中因子，是一個長久以來與癌症相關聯的基因，它從一開始就讓那份安全上的擔憂更加尖銳。研究者後來找到了更溫和的配方——把它換掉，或者在不永久改動細胞 DNA 的情況下遞送這些因子——但這正好提醒我們：一項突破的最初版本，很少就是那個安全、完工的版本。
這一切都不意味著 iPSC 會永遠困在實驗室裡。已經有少數幾項受到嚴密監視的臨床試驗悄然展開——其中最有名的，是移植由 iPSC 衍生的細胞去治療一種失明，以及為替換帕金森病中丟失的細胞所做的早期工作。這些都是真實、勇敢、重要的第一步。但它們是早期階段的實驗，在極少數人身上、在嚴密監管之下進行測試，而不是你能去接受的、已獲批准的治療。
所以，要沿著階梯往上帶走的，是這些。重編程表明：一個長大的細胞，它的身份是可逆的——撥動四個主控開關，Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，一個普通的皮膚細胞就能倒帶成一個 iPSC，它擁有胚胎幹細胞那樣的大部分多能性，卻不需要胚胎，又與病人相配。這在我們如何*研究*生物學這件事上，是一場真正的革命——而在我們或許有朝一日如何用它來*治療*這件事上，則是一份仍在成長、仍在被審慎檢驗的希望。能同時握住這句話的兩半，正是誠實地理解這個領域的全部含義。