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哄它進入溶液:增溶策略

抬高天花板的四種辦法:成鹽與 pH、共溶劑、表面活性劑膠束、環糊精錯合。何時各取所需,以及每種技巧附帶的代價。

成鹽與 pH:改變分子的電荷

我們已看到電離型溶解度高得多。最乾淨俐落地利用這點的方式是成鹽:讓酸性藥物與鹼(或鹼性藥物與酸)反應,生成結晶鹽——鹽酸鹽、鈉鹽、甲磺酸鹽等等。鹽溶解迅速,釋放出電離型藥物,而它溶解時還會把擴散層的局部 pH 朝對自己有利的方向推,恰在要緊之處抬高 Cs。挑選最佳反離子是一門專門學問:成鹽選擇要在溶解度與結晶性、穩定性、吸濕性之間權衡。

共溶劑與表面活性劑

共溶是把水與一種水互溶的有機溶劑——乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇——摻在一起,讓介質極性更低、對油性藥物更友好。溶解度往往隨共溶劑比例陡升,有時呈指數式上升。它簡單又便宜,所以許多注射劑和口服液都倚仗它。代價是:有機溶劑太多會刺痛、味道難聞,或者——對注射劑而言——藥物一遇到含水的血液就痛苦地析出。

表面活性劑以另一種方式解決問題。在其臨界膠束濃度之上,表面活性劑分子自組裝成稱為膠束的小球,內部油性、外部朝水。一種難溶藥物藏進油性內核,而膠束在水中自由漂浮——這才是真正意義的增溶。表面活性劑偏水還是偏油,由其HLB值概括;較高的 HLB(12–16)有利於增溶所用的水連續體系。

環糊精與過飽和的賭注

更優雅的途徑是與環糊精錯合——環糊精是一種甜甜圈形的糖環,外側親水、中央空腔親油。藥物分子滑入空腔,形成一比一的包合物;整個組裝體可溶於水,於是藥物被攜帶前行,等複合物在吸收表面附近被稀釋、解離時再釋放出來。它溫和、耐受性好、應用廣泛。限制是幾何性的:客體分子必須與空腔匹配,且你能攜帶的藥量不超過用以容納它的環糊精量。

上述幾種技巧中有幾種能短暫地讓溶液中容納的藥物超過平衡所允許的量——這就是過飽和狀態。過飽和溶液提供了驅動快速吸收的高濃度梯度,但它是亞穩態的,隨時想結晶析出。處方人員玩的是「彈簧與降落傘」的遊戲:一種快速溶解的形式(彈簧)把藥物彈入過飽和,而一種聚合物或表面活性劑(降落傘)拖慢重結晶,足以讓腸道把它吸收掉。