溶出與 Noyes–Whitney 方程

兩個不同的問題

溶解度和溶出容易混淆，但回答的是不同的問題。溶解度問的是能溶多少——天花板。溶出問的是多快到達那裡——分子離開固體表面、進入液體的旅程。一種藥物可能溶解度完全夠用，卻溶得太慢，以至於還沒進入溶液就已經通過了腸道。對於一片在餐前幾分鐘吞下、隨後食物便往下走的速釋片，速度就是一切。

擴散層模型

想像一顆固體藥物顆粒在水中。緊貼其表面有一層薄薄、幾乎靜止的液膜——擴散層——它很快被藥物飽和。分子很容易離開表面，但要到達攪拌良好的本體液體，它們必須通過擴散穿過這層停滯的膜。這一穿越就是緩慢的限速步驟，受Fick 第一定律支配：通量正比於膜兩側的濃度差和表面積，反比於膜的厚度。

把這些想法收進一個表達式，就得到了Noyes–Whitney 方程，整個軌道的核心。溶出速率 dC/dt 等於 (D · A / h) · (Cs − C)：D 是擴散係數，A 是暴露的表面積，h 是擴散層厚度，Cs 是表面處的飽和溶解度，C 是本體中已溶解的濃度。每一項都是一個你能擰動的旋鈕。

Noyes-Whitney:   dC/dt = (D x A / h) x (Cs - C)

  D   diffusion coefficient   ~ fixed by molecule + medium
  A   surface area exposed    -> raise by milling to smaller particles
  h   diffusion-layer thickness-> shrink by stirring / GI motility
  Cs  saturation solubility    -> raise via salt, pH, cosolvent, surfactant
  C   bulk concentration       -> keep low (sink condition)

When C << Cs, (Cs - C) ~ Cs, so rate ~ (D x A / h) x Cs : near-constant, fastest.

漏槽條件與表面積

注意 (Cs − C) 這一項。如果溶解的藥物在本體中堆積，C 就向 Cs 靠攏，驅動力縮小，溶出便陷入停滯。要保持快速，我們希望 C 保持很小——遠小於 Cs，慣例上低於約飽和度的三分之一。這就是漏槽條件：本體像一個無底的水槽，藥物一溶解就被吞掉。在體內，血流與持續的吸收提供天然的漏槽；在實驗室，我們用大體積介質來模擬它。

最常用的實用旋鈕是表面積 A。透過研磨把藥物粉碎成更細的顆粒，會成倍增加它的比表面積，於是更多藥物表面同時接觸液體，溶出加快。推到極致——亞微米奈米晶——表面積的增益可以極為驚人。但若潤濕不佳，更細的粉末會結塊、漂浮，所以良好的潤濕（下一軌道講）往往必須與減小粒徑相伴。