溶解度是一個帶條件的數字
溶解度是在規定溫度下，一定體積溶劑中能溶解的溶質最大質量——通常以 mg/mL 或莫耳濃度表示。「在規定溫度下」這句話不是迂腐：沒有條件的溶解度值毫無意義。把它寫成比如「25 °C 水中 5 mg/mL」，另一位科學家就能重現。去掉條件，它就只是一個傳聞。
對水中的大多數固體，加熱溶劑會提高溶解度——有更多熱能把分子從固體表面撬下來。固體自身的性質也很重要。高熔點意味著結合緊密、抗溶解的晶格，所以高熔點藥物往往難溶。晶型同樣重要：亞穩態多晶型或無定形固體結構較鬆散、能量較高，比穩定晶型更易溶解——這是我們後面會再用到的一根槓桿。
電離：所有槓桿中最大的一根
大多數藥物是弱酸或弱鹼，因而帶有可電離基團。中性、不帶電的形式油膩、幾乎不溶於水；帶電（電離）的形式溶解度高得多，因為水喜歡電荷。一個分子是否帶電，取決於它所處環境的 pH 與其pKa之比較——pKa 即正好一半分子電離時的 pH。透過電離，pH 成了控制表觀溶解度的直接旋鈕。
Henderson–Hasselbalch 方程把這變成了算術。對於弱酸，電離型與非電離型之比由 pH 減去 pKa 決定。把酸性藥物所處的 pH 升高到比 pKa 高一個單位，電離型就多十倍；高兩個單位，就多一百倍。能溶解的總量也隨之攀升。這就是為什麼 pH 調節是處方人員最先動用的工具之一。
Weak acid, pKa = 4.5, intrinsic (unionized) solubility S0 = 0.10 mg/mL Henderson-Hasselbalch: total S = S0 x (1 + 10^(pH - pKa)) pH 4.5 : S = 0.10 x (1 + 10^0) = 0.10 x 2 = 0.20 mg/mL pH 6.5 : S = 0.10 x (1 + 10^2) = 0.10 x 101 = 10.1 mg/mL pH 7.5 : S = 0.10 x (1 + 10^3) = 0.10 x 1001 = 100 mg/mL Three pH units buy a ~500x jump in apparent solubility.
固有溶解度：誠實的基線
由於 pH 會把數字搖擺得如此劇烈，處方人員會錨定在一個固定值上：固有溶解度（S₀），即中性、完全非電離形式的溶解度。它是分子及其晶體的一項屬性，與你恰好選取的 pH 無關，因而能讓你公平地比較候選物。固有溶解度低，是一個警告：不能指望體內變化的 pH 讓藥物在它所經過的每一處都保持溶解。