溶解度、pKa 與分配係數

能溶解多少？

藥物必須先溶解，才能被吸收——一堆未溶解、滯留在胃腸道裡的粉末什麼也做不了。因此我們最先測量的數字之一便是溶解度：在給定溶劑、給定溫度下能溶解的最大量，即溶液達到飽和的那一點。對一種可電離的藥物，溶解度隨 pH 急劇變化，因此我們還要確定[[phc-intrinsic-solubility|本徵溶解度]]——即*中性、不帶電*分子的溶解度。這個與 pH 無關的單一數值，是據以推算 pH 依賴性溶解度的基石。

pKa：分子帶電的轉折點

大多數藥物是弱酸或弱鹼，意味著它們會隨周圍 pH 在中性形態與帶電（電離）形態之間切換。[[phc-pka|pKa]]是分子恰好一半電離、一半中性的那個 pH——即轉折點。亨德森-哈塞爾巴赫方程把 pKa 與 pH 換算成兩種形態的比例，於是你可以預測在任意 pH 下藥物有多少處於帶電狀態。

為何要在意？兩個原因。第一，帶電形態的水溶性高得多，因此 pKa 告訴你溶解度將如何在胃酸與腸液之間擺動。第二，pH 分配假說指出，跨膜主要靠*中性*形態完成。於是帶電形態助溶、中性形態助吸收——這是一場真實的拉鋸戰，而 pKa 讓你得以預判它。

Worked example — a weak base, pKa = 8.0
Henderson-Hasselbalch (base):  pH = pKa + log([base]/[BH+])

In stomach (pH 2.0):
  log([base]/[BH+]) = pH - pKa = 2.0 - 8.0 = -6.0
  [base]/[BH+] = 10^-6  ->  essentially 100% ionized (charged)
  Consequence: high aqueous solubility, but poorly absorbed here.

In small intestine (pH 6.5):
  log([base]/[BH+]) = 6.5 - 8.0 = -1.5
  [base]/[BH+] = 10^-1.5 = 0.032
  fraction neutral = 0.032 / (1 + 0.032) = 3.1%
  Consequence: only ~3% neutral, yet that small neutral fraction
  is what diffuses across the gut wall.

用亨德森-哈塞爾巴赫方程預測一種弱鹼在胃腸道各處的電離情況。

log P：水與油之爭

第三個數字是[[phc-partition-coefficient|分配係數]]，記作 log P。把藥物與辛醇（脂肪膜的替身）和水的混合體系一起振搖，待其分層後，測量藥物在兩層之間的分配。P 是濃度之比，log P 是它的對數。log P 高表示藥物偏愛油相——親脂、喜膜，卻常常怕水；log P 低或為負則表示它偏愛水相——親水、易溶，卻不願跨膜。

把這三個數字合起來讀，一個故事便浮現出來。良好的口服吸收通常需要一種平衡：足夠的溶解度以溶解，足夠的親脂性以跨膜。一種過分偏向任一極端的藥物，都是處方上的難題。當溶解度成為可電離藥物的瓶頸時，最乾淨俐落的解決方案之一便是成鹽——給藥物配上一個反離子，製成溶解度高得多的鹽——這恰是下一篇指南的主題。