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多晶型、晶習,以及無定形這張百搭牌

同一分子可以堆疊成不同的晶體——或者根本不形成晶體——而每一種形態在瓶中與體內都像是不同的材料。

一種分子,多種固體

這是藥劑學中最令人驚訝的事實之一:完全相同的藥物分子,可以堆疊成不止一種晶體。這就是[[polymorphism|多晶型現象]],每一種排列就是一個*晶型*。分子本身完全相同,不同的只是它們在三維空間中的堆疊方式——就像同樣的磚砌成兩堵不同的牆。然而這種堆疊幾乎改變了處方人員所關心的一切:熔點溶解度溶出速率、硬度與穩定性。

通常其中一種晶型是最穩定的形態——能量最低、最難溶解——而其他則是*亞穩態*,溶得更快,但隨時間傾向於轉變為穩定形態。這種張力是開發的核心。亞穩態形態或許帶來更好的吸收,但若它在瓶中緩慢轉化為穩定形態,藥物的行為便會漂移。當水進入晶格時,你得到的是水合物;當其他溶劑進入時,這一更廣的家族被稱為假多晶型

晶習:是外形,而非堆疊

不要把晶型與晶習混淆。晶習是晶體生長所呈現的外部*形狀*——針狀、片狀、稜柱狀、塊狀——儘管其內部堆疊屬於同一晶型。晶習部分取決於晶體的生長方式(溶劑、冷卻速率)。它對溶解度影響較小,但對處理影響極大:針狀粉體流動性差,壓片時易折斷,而緊實的塊狀顆粒則傾倒與堆積都整齊順暢。

無定形這張百搭牌

現在說百搭牌。結晶固體具有長程、重複的有序排列;無定形固體則全無——它的分子被凍結在雜亂之中,像一種停止流動的液體。由於無定形材料省去了熔化有序晶格所需的能量代價,它通常溶得更快、表觀溶解度更高。對一種難溶藥物而言,這很誘人。但無序意味著更高的能量、更加躁動:無定形固體隨時間傾向於結晶,尤其在其玻璃化轉變溫度以上——即堅硬的玻璃態軟化為可流動狀態的那個臨界點。

因此預製劑研究必須辨明一種藥物存在哪些固體形態、各自如何表現。兩件主力工具承擔了大部分發言。X射線粉末繞射讓X射線穿過粉末:結晶形態會在特徵角度給出尖銳峰構成的指紋,而無定形固體只給出寬而無特徵的隆起。差示掃描量熱法加熱微量樣品並測量熱流,在樣品升溫過程中揭示熔點、玻璃化轉變,以及任何形態間的轉化。