電離、pKa 與 pH–溶解度關係

帶電還是中性——由介質決定

許多藥物帶有一個能得或失質子的基團，使它們成為弱酸或弱鹼。電離就是變為帶電的過程，而某基團這麼做的難易程度由其 pKa 刻畫——即恰好一半分子電離、一半中性時的 pH。pKa 是分子的固定性質；周圍的 pH 才是你撥動的旋鈕。

亨德森–哈塞爾巴赫：給它配上數字

亨德森–哈塞爾巴赫方程把定性圖景變成一個比值。它說：電離型與未電離型之比的對數，等於 pH 與 pKa 之差。由它你可以精確算出在胃 pH 與血液 pH 下藥物帶電的比例——而由於只有中性形態才能良好地穿過脂質膜，這一比例正是吸收的pH–分配假說的核心。

Henderson-Hasselbalch for a weak acid

  pH = pKa + log( [ionized] / [unionized] )

Example: a weak acid, pKa = 4.4

  In the stomach (pH 1.4):
    log(ratio) = pH - pKa = 1.4 - 4.4 = -3.0
    ionized/unionized = 10^-3.0 = 0.001
    -> ~0.1% ionized, ~99.9% neutral  (absorbs well)

  In blood (pH 7.4):
    log(ratio) = 7.4 - 4.4 = +3.0
    ionized/unionized = 10^3.0 = 1000
    -> ~99.9% ionized, ~0.1% neutral  (trapped, stays in plasma)

為何 pH 決定溶解度——以及鹽從何處登場

這正是讓製劑師工作得以可能的槓桿：藥物的帶電形態比中性形態水溶性高得多。因此總溶解度等於中性形態那份固定的本徵溶解度，加上該 pH 下電離形態額外貢獻的部分。對弱鹼降低 pH，溶解度便飆升；把 pH 提過某閾值，中性形態就以固體析出。pH–溶解度曲線恰在此處有一個尖銳的拐點。

這正是為何如此多藥物以鹽的形式銷售。成鹽把酸性或鹼性藥物與一個反離子配對，得到一種易溶的固體——比如鹼的鹽酸鹽、酸的鈉鹽。鹽並不改變分子的本徵化學，卻能改變其溶出行為與可操作性。但要記得：把局部 pH 推過那個拐點，即便是鹽也會以其游離形態析出。