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混懸液:服用前要搖勻的藥

當藥物拒絕溶解時,就把它懸浮起來。學習如何潤濕頑固的粉末、用斯托克斯定律減緩沉降,以及為什麼受控的絮凝混懸液一搖就能重新分散。

混懸液是兩相

混懸液是一種分散系統:固體藥物顆粒(分散相)散佈在液體(連續相)中而不溶解。當藥物太難溶無法做成溶液、溶解後太苦、或我們想要超過溶解度的高劑量口服混懸液時,就採用它。代價顯而易見:固體會沉降。技藝在於:當它沉降時,一搖就能讓它重新均勻分散。

首先,粉末必須真正被潤濕。疏水性藥粉會漂浮、結團並夾帶空氣。潤濕劑——一種降低表面張力表面活性劑——讓水排開空氣、包覆每顆顆粒,使其下沉並分散。

減緩沉降

顆粒下沉的快慢由斯托克斯定律決定。沉降速度隨粒徑的平方、隨固液密度差而增大,隨介質黏度升高而減小。於是你有三個實實在在的把手:把藥磨得更細、縮小密度差、或增稠載體。

Stokes' law:  v = d^2 (rho_p - rho_f) g / (18 eta)

Example — drug particle in water:
  d        = 10 um  = 10e-6 m
  rho_p    = 1500 kg/m^3   (drug)
  rho_f    = 1000 kg/m^3   (water)
  g        = 9.81 m/s^2
  eta      = 0.001 Pa.s    (water)

  v = (10e-6)^2 * (1500-1000) * 9.81 / (18 * 0.001)
    = (1e-10) * 500 * 9.81 / 0.018
    = 4.9e-7 / 0.018
    = 2.7e-5 m/s   (~2.7 cm in 1000 s)

Thicken vehicle to eta = 0.020 Pa.s (20x):
  v -> 1.4e-6 m/s   (20x slower)
Halve particle size to 5 um:
  v -> one quarter (d^2): ~6.8e-6 m/s
斯托克斯定律:顆粒更小、載體更稠更黏,沉降就更慢。

絮凝與反絮凝

這是混懸液設計中違反直覺的核心。反絮凝體系中顆粒因ζ電位互相排斥而完全分開。起初很漂亮——沉降慢——但顆粒會壓實成緻密堅硬的結塊,再怎麼搖也分散不開。絮凝體系則有意讓顆粒結成鬆散的絮團。這些絮團沉降更快、上清更清,貨架上看著更差,但沉積物蓬鬆鬆散,輕輕一搖整劑就回來了。對口服混懸液而言,易於再分散幾乎總是贏家。