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混懸劑:沉降、結塊與控制絮凝

固體藥物在液體中終會沉降——唯一的問題是它一搖即勻,還是結成硬塊。斯托克斯定律告訴你它落得多快;控制絮凝則決定它如何著陸。

混懸劑為何會沉降

混懸劑是固體藥物顆粒分散於液體中,通常因為藥物太難溶而無法做成溶液,或以未溶晶體形式口感更好。由於顆粒較粗(>1 µm),重力佔上風:它們會沉降。其速率由斯托克斯定律描述——顆粒越大、藥物與液體的密度差越大,沉降越快;液體越黏,則越慢。

Stokes' law (terminal settling velocity):
  v = d^2 (rho_s - rho_l) g / (18 eta)

Worked example — drug particle in a syrup vehicle:
  d       = 10 micrometres = 10e-6 m   (particle diameter)
  rho_s   = 1500 kg/m^3                (drug density)
  rho_l   = 1100 kg/m^3                (vehicle density)
  g       = 9.81 m/s^2
  eta     = 0.020 Pa.s                 (viscous syrup, ~20 cP)

  v = (10e-6)^2 x (1500 - 1100) x 9.81 / (18 x 0.020)
    = (1.0e-10) x 400 x 9.81 / 0.36
    = 3.924e-7 / 0.36
    = 1.09e-6 m/s   ~ about 3.9 mm per hour

Halve the particle size (d -> 5 um): v drops by 4x to ~1.0 mm/h.
Triple the viscosity (eta -> 0.060): v drops by 3x.
Lesson: smaller particles + thicker vehicle = slower settling.
斯托克斯定律讓你能透過調節粒徑與黏度來估算並減緩沉降。

真正的敵人是結塊,而非沉降

口服混懸劑中允許有一定沉降——患者本就預期要搖瓶。真正的災難是結塊:顆粒堆積成緻密堅硬的沉積物,再怎麼搖也無法重新分散,藥物卡在瓶底,劑量出錯。你得到的是疏鬆蓬鬆的沉積物還是硬塊,取決於顆粒著陸時如何相互作用。

反絮凝體系中,每個顆粒各自分開(高ζ電位、強排斥)。它們緩慢地逐個沉降,緊密堆積成硬塊——短期看著好,後期嚴重失敗。在絮凝體系中,顆粒鬆散地聚成開放、蓬鬆的絮團。絮團沉降更快,留下更清澈的上層,但形成高而疏鬆、易於重新分散的沉積物。

控制絮凝:實用配方

製藥上的答案是控制絮凝:有意讓顆粒絮凝到恰好能避免結塊的程度,再增稠介質,使鬆散的絮團幾乎不沉降。這是少有的你想要*更低*而非更高ζ電位的情形。

  1. 先把粉末充分潤濕——使用潤濕劑界面活性劑,使疏水晶體不會成團漂浮。
  2. 加入絮凝電解質或帶電聚合物,使ζ電位趨向零,促成鬆散絮團。
  3. 用助懸劑增稠連續相,提高黏度並減緩沉降。
  4. 確認沉積物輕搖幾下即可重新分散——這才是驗收標準,而非零沉降。