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抗體、疫苗與脂質奈米粒中的 mRNA

把前面所學融會貫通到三類旗艦產品中:預充式注射器中的高濃度抗體注射劑、含佐劑的傳統疫苗,以及定義了一個時代的脂質奈米粒包裹 mRNA。每一類都把製劑推向極限。

高濃度抗體

抗體的劑量很大,但患者更希望用一支可在家自行注射的小針劑。解決之道是把單株抗體濃縮到極高濃度——常常超過每毫升 100 毫克——裝入單支預充式注射器。在如此高的濃度下,分子摩肩接踵,於是兩個問題接踵而至:液體變得黏稠、難以推過細針,而擁擠又加速聚集。此時,前面那套緩衝劑、糖、聚山梨酯的工具箱被大力調校,有時還加入可降低黏度的額外添加劑,以使高劑量既穩定又可注射。

疫苗與佐劑

傳統疫苗向免疫系統呈遞一種抗原——減毒病原體或純化蛋白。但單憑純化抗原,往往是個「拙劣的老師」。因此,疫苗製劑常加入佐劑:一種放大免疫應答的物質,使較小的抗原劑量發揮更大、更持久的作用。最古老也最常見的佐劑是鋁鹽,抗原被吸附其上;抗原停留在顆粒表面,緩慢地呈遞給免疫細胞。

脂質奈米粒中的 mRNA

mRNA 疫苗要攻克一個更棘手的難題:裸露的 mRNA 幾分鐘內就會被酶切碎,而且它太大、帶電荷,無法獨自進入細胞。突破在於把它包裹進脂質奈米粒(LNP)——一個微小的脂質球體,是奈米藥物的一例。LNP 保護 mRNA、把它運進細胞,並將其釋放,使細胞得以讀取指令、合成標靶蛋白。構建這種顆粒本身就是製劑工藝:一種特殊的可電離脂質結合 mRNA 並幫助它在細胞內逸出,而其他脂質和一種聚乙二醇化脂質則決定粒徑並防止顆粒融合。

即便包裹起來,mRNA-LNP 仍然脆弱,這正是首批產品要求深度冷凍冷鏈的原因。凍乾這類顆粒很困難——冰可能將其剪切撕裂——因此近來許多工作都聚焦於凍乾保護體系和更溫和的工藝條件,以製成可冷藏、乃至最終可常溫貯藏的 mRNA 藥物。這是一個恰如其分的收官:本軌道的每一個主題——脆弱性、穩定劑、界面活性劑、冷凍、冷鏈——都匯聚於這一個微小的球體之中。