失去摺疊
蛋白質靠許多弱作用力維持其形狀——氫鍵、電荷吸引，以及油性側鏈躲避水的方式。受熱、冷凍、極端 pH、劇烈振搖，甚至一個氣-水界面，都可能克服這些弱作用力，讓鏈解開。這種解摺疊稱為變性。此時蛋白質在化學上仍然完整——每個原子都在——但形狀錯了，於是藥效不再。
聚集成團
蛋白質一旦部分解摺疊，其黏性的內部表面便暴露出來，相鄰分子隨即黏連在一起。這就是蛋白質聚集，也是蛋白質製劑中最重要的單一降解途徑。聚集體的尺寸從微小到肉眼不可見的二聚體，一直到可見的絮狀物，而且關鍵在於，它們往往無法復原。
為何聚集如此要緊？有兩個原因。其一，聚集後的蛋白質形狀不再正確，效價下降。其二，也更嚴重，免疫系統會把重複排列的聚集蛋白視為危險信號。即便是亞可見微粒——小到肉眼看不見，卻可被儀器計數——也可能誘發針對該藥物的非預期抗體。因此，監管機構對注射用生物製品中的微粒數量設有嚴格限值。
化學斷裂與損傷
除了形狀喪失，鏈本身也會發生化學降解。水可以斷裂化學鍵——即水解——切斷鏈或脫去化學基團。氧氣和微量金屬則會推動易感殘基的氧化。這些反應雖慢，但在長達兩年的有效期內會日積月累，這也解釋了為何蛋白質產品中會加入抗氧化劑、螯合劑以及精心選擇的緩衝劑（下一篇指南將詳述）。