為什麼按速度給受體分類
受體多達數千種,但藥理學家把它們幾乎全都歸入區區四個超家族,從而馴服了這片混沌。區分它們最乾淨俐落的辦法,是問一個問題:*配體一旦結合,要多久才會發生事情?* 答案從幾千分之一秒到好幾個小時不等,而這個時間尺度就告訴你它屬於哪個家族。
FAMILY SPEED EXAMPLE SIGNAL Ligand-gated ion channel ~milliseconds nerve & muscle firing GPCR (G-protein-coupled) ~seconds most hormones, smell, vision Kinase-linked receptor ~minutes-hours insulin, growth factors Nuclear receptor ~hours steroids, thyroid hormone
快的兩類:通道與 GPCR
最快的是配體門控離子通道。這種受體本身就是一條穿過細胞膜的孔道。配體一結合,孔道在幾毫秒內「啪」地打開,離子蜂擁而過——神經與肌肉就是這樣放電的。乙醯膽鹼的菸鹼型受體就是經典例子。
接下來是 GPCR——G 蛋白偶聯受體,它是迄今最大的家族,也是大約三分之一藥物的作用靶點。它本身不開任何孔道。相反,結合會讓它去「推一把」細胞內的一個搭檔,從而觸發一連串第二信使的接力。這種間接接力需要幾秒鐘,卻能把信號極大地放大。下一篇指南我們會專門講它。
慢的兩類:激酶與核受體
激酶連接受體和前面幾類一樣嵌在細胞膜上,但配體結合會啟動它自身尾巴上自帶的一種酶——激酶。激酶給別的蛋白質貼上磷酸標籤,從而在幾分鐘到幾小時的尺度上重新編程這個細胞。胰島素受體與各種生長因子受體就是這樣工作的,這也是為什麼作用於它們的藥改變的是細胞如何生長、如何利用能量,而不是瞬間讓它放電。
最慢的是核受體。它根本不待在細胞膜上,而是漂在細胞內部。它的配體必須足夠「油」,能自己穿過細胞膜——比如類固醇激素、甲狀腺激素、維生素 D。一旦結合,受體就跑到 DNA 那裡,去開啟或關閉基因。因為細胞接著還得製造新的蛋白質,所以效果要幾個小時才顯現,而且在藥物離開後還會持續很久。