給藥、聯合與耐藥：讓細胞毒治療奏效

按體表面積給藥

大多數細胞毒藥物不是按簡單體重給藥。它們的劑量學使用以平方公尺計的體表面積（BSA），因為BSA比單純體重更能反映代謝率和器官大小。在治療指數如此狹窄的情況下，更精細的體型估計很重要。劑量隨後接近最大耐受劑量——患者在不可接受的傷害之前所能承受的極限——因為提高劑量是增加腫瘤殺滅的少數手段之一。

Worked BSA dose (Du Bois formula)

BSA (m^2) = 0.007184 x height(cm)^0.725 x weight(kg)^0.425

Patient: 170 cm, 70 kg
BSA   = 0.007184 x 170^0.725 x 70^0.425
      ~ 1.81 m^2

Drug ordered at 75 mg/m^2:
Dose  = 75 mg/m^2 x 1.81 m^2
      ~ 136 mg per cycle

Note: many regimens then CAP or reduce the dose for organ
impairment, low blood counts, or prior toxicity (dose titration).

細胞毒藥物典型的體表面積劑量計算。

為什麼聯合用藥

單藥很少能治癒。現代標準是聯合化療，其設計規則相當精巧。選擇各自單獨有效的藥物。選擇機制不同的藥物，這樣對一種耐藥的腫瘤細胞對另一種仍然脆弱。而且——關鍵的是——選擇最嚴重毒性不重疊的藥物，這樣你可以讓每種藥接近全量給藥而不疊加對同一器官的損傷。打擊心臟的藥可以與打擊神經的藥配對；你很難讓兩種摧毀骨髓的藥都滿負荷配對。

每種藥必須單獨有效對抗腫瘤——絕不添加「搭便車者」。
選擇不重疊的機制，使對一種的耐藥不等於對全部耐藥。
選擇不重疊的毒性，使每種都能接近全量給藥。
以間歇性週期給藥，使健康骨髓在兩次打擊間恢復。

耐藥的軍備競賽

腫瘤會反擊，化療耐藥是治療失敗的主要原因。腫瘤是帶有隨機突變的細胞群體；當化療殺滅敏感細胞時，任何罕見的耐藥細胞都會存活並重新增殖。耐藥可以透過多種途徑產生：細胞把藥泵出、更快修復DNA、標靶突變，或繞過被阻斷的通路找到旁路。

有一種機制值得專門命名，因為它一次賦予對多種藥物的耐藥性：一種稱為P-醣蛋白的泵，它是位於細胞膜上的外排轉運體，在多種細胞毒藥物起效之前就把它們泵出。當腫瘤過表達它時，幾種互不相關的化療會一起失效——即所謂的多藥耐藥。這又是一個理由，說明為何在耐藥克隆擴增之前儘早給予聯合用藥和全量劑量，才有最佳的治癒機會。