白蛋白，血液中的停車場
藥物在血漿中游走時，很大一部分會可逆地黏附在漂浮其中的大蛋白上。最重要的是白蛋白——含量最豐富的血漿蛋白，它結合酸性和中性藥物；另有一種蛋白結合許多鹼性藥物。這就是血漿蛋白結合。黏在白蛋白上的藥物分子就像停在停車場裡的車——它仍在血液中，卻哪兒也去不了，無法到達靶點，無法被腎臟濾出，也無法溜進組織。它被扣住、休眠、作為儲備。
這種結合是可逆的，並不斷變動。結合態和游離態的分子處於平衡：當游離藥物離開血液時，結合的藥物便釋放出來補充。因此這些蛋白起到緩衝作用，隨著游離部分被消耗而慢慢把藥物交還出來。
只有游離部分起作用
未黏附在蛋白上的部分就是游離藥物分數。這是藥理學上唯一「活著」的部分。只有游離藥物才能穿過細胞膜進入組織、結合其受體、被肝臟代謝、被腎臟清除。一個 99% 與蛋白結合的藥物，其血液含量中只有 1% 真正在起作用。這就是為什麼總血藥濃度可能誤導人：兩個總濃度相同的病人，*游離*濃度可能截然不同——效應也截然不同。
當結合位點變得擁擠
由於白蛋白的結合位點數量有限，藥物之間會發生競爭。如果藥物 A 被大量結合，而你加入搶佔同一位點的藥物 B，B 就可能把 A 頂下來——這就是藥物置換。一下子有更多藥物 A 變成游離，活性分數升高。理論上這是經典的藥物相互作用。但實際中，身體通常會代償：剛被釋放的藥物也會被更快清除，因此游離濃度往往又回落。置換對以下藥物最要緊：高度結合、安全範圍窄、且 Vd 小——在這種情況下，結合百分比的微小變化就是游離藥物的巨大變化。