從預測到規劃
在上一篇指南裡，你學會了讀懂一個環並預測結果：給苯一個基團，定位效應就告訴你下一個親電試劑會落在哪裡。一個鄰對位定位基（OH、NH2、烷基、鹵素）把電子密度送往 2、4、6 位，所以下一個基團去鄰位或對位。一個間位定位基（硝基、羰基、磺酸基、腈基）把密度拉走，讓那幾個位置挨餓，於是下一個基團被逼到間位。那是一個預測問題：環加試劑，求產物。
這篇指南把箭頭反過來。現在交給你的是目標——一個在特定位置戴著兩三個基團的特定苯——要你從普通的苯把它造出來。同樣的定位規則現在變成了你的方向盤。整門多取代苯合成的手藝，歸結為一個反覆出現的抉擇：我該按什麼順序裝這些基團，才能讓每一個輪到它時都被引導到我需要的那個槽位？順序對了，分子幾乎自己就裝好了；順序反了，環就和你對著幹。
順序就是一切：兩條路線的故事
假設你想要間溴硝基苯——一個 Br 和一個 NO2 互相處於間位。你有兩件事要做，一次芳香溴代和一次芳香硝化，而排序只有兩種方式。這個順序不是風格上的偏好；它決定你拿到的是目標產物還是它的異構體。下面就是把兩條路分開的那段推理。
先溴代。現在 Br 坐在環上，而 Br 是鄰對位定位基（一個怪胎——它是個致鈍基，卻仍然指向鄰對位，這個皺褶我們稍後會尊重）。所以你接著硝化時，NO2 會去溴的鄰位或對位——絕不去間位。目標錯了。反過來：先硝化。NO2 是間位定位基，所以你接著溴代時，Br 被筆直地引導到間位。目標對了。兩個一模一樣的反應，相反的結果，完全由當時已經在環上做引導的那個基團來決定。
TARGET: Br and NO2 meta to each other benzene --Br2/FeBr3--> bromobenzene --HNO3/H2SO4--> O,P product (WRONG: o/p) benzene --HNO3/H2SO4--> nitrobenzene --Br2/FeBr3--> META product (RIGHT) rule of thumb: the group already on the ring directs the NEXT one, so install the META-director FIRST when you need a meta relationship.
傅克反應有你必須尊重的規矩
你的兩件安裝工具帶著硬性限制，而忘掉它們是合成裡最常見的單一錯誤。傅克烷基化和傅克醯基化都需要一個至少和苯一樣富電子的環。它們在強致鈍的環上乾脆失敗——你沒法在硝基苯上做傅克反應，因為 NO2 已經把環上的電子密度餓掉了，而那密度正是芳鎓離子中間體所需要的。所以如果你的目標同時帶一個烷基/醯基和一個像 NO2 這樣的強致鈍基，傅克這一步必須先做，趁環還富的時候。
烷基化還帶著第二個、更微妙的毛病：它裝上的烷基本身就是個致活的鄰對位定位基，所以產物的環比起始的環更活潑。親電試劑於是更青睞產物，你就得到一團亂的過度烷基化——二取代、三取代的廢料。更糟的是，碳正離子親電試劑會在反應途中重排（碳正離子重排你在兩階之前已經見過），所以想裝一個直鏈丙基，它會悄悄塞給你一個異丙基。醯基化繞開了這兩個問題：它只加一次（醯基產物是致鈍的，所以就停了），而且醯基陽離子被共振穩定，不會重排。
裝上之後再轉化：基團不是釘死的
下面這一招能把一個令人頭疼的目標變成輕鬆的。你裝上的基團，不一定就是你要留下的基團。你可以先放上任何能正確定位的基團，再用化學方法把它轉化成目標真正想要的樣子。經典例子：胺基（NH2）是最強的鄰對位致活基之一，但你常常沒法用取代直接裝上 NH2。沒關係——用硝化裝上 NO2，再把它還原。硝基還原（催化 H2，或 Sn/HCl，或 Fe/HCl）把一個間位定位、致鈍的 NO2，轉化成一個強力的鄰對位定位、致活的 NH2——一步之內就從硝基苯變出苯胺。
看清剛才發生了什麼：環上完全相同的那個原子，一旦我們改變它的氧化態，它的定位個性就徹底翻轉了。作為 NO2，它把下一個基團送往間位；作為 NH2，它把下一個基團送往鄰對位。這給了你一根時機的槓桿。想要某個基團處於未來那個胺的間位？趁環還戴著 NO2 時加上去，再還原。想要某個基團處於胺的鄰對位？先還原，再加上去。其他可轉化的把手也同理——醯基日後可以經還原變成 CH2-烷基，而苄基的 CH3 在目標需要一個你絕無法直接取代上去的羧酸時，可以被一路氧化成 COOH（一個間位定位基）。
封堵：磺化這個門衛
鄰對位定位基帶來一個頭疼：它們把下一個基團瞄準兩類位置，而對位產物（更不擁擠）通常壓過鄰位。那你究竟怎麼做出純鄰位異構體呢？你賄賂一個門衛站在對位的門口。芳香磺化裝上一個大塊頭的 SO3H 基團，而且不尋常地，它是可逆的——用稀的水性酸加熱這個環，SO3H 就乖乖掉回來。所以先磺化把對位塞住，跑你真正的反應（現在被逼到鄰位），再把 SO3H 洗掉。你純粹把它當成一個臨時的佔位符來用。
磺化的可逆性是罕見的例外，不是常態，而值得誠實說清它為什麼管用。幾乎所有其他的親電芳香取代在各自條件下實際上都是單向的：硝基的 C-N 鍵或烷基的 C-C 鍵不會隨隨便便掉下來。而 C-S 鍵恰好弱到那個份上，平衡也恰好平到那個份上，使得改變條件（濃/熱去裝，稀/蒸汽去拆）就能把它往兩邊任意推。正是這個怪癖，讓 SO3H 成了化學世界裡那個完美的、可重複使用的門擋。
把它們組裝起來：一個走通的三步合成
我們來從普通的苯規劃間硝基乙苯——一個乙基（CH2CH3）和一個硝基互相處於間位。走一遍逆合成：兩個基團是間位關係，但乙基是鄰對位定位基、NO2 是間位定位基，它們對彼此的看法相互矛盾。所以順序就是一切。要是先硝化，我們根本沒法在那個致鈍的環上做傅克反應。要是先把乙基放上，乙基會把進來的 NO2 引導到鄰對位，錯的地方。出路是把「先醯基化再還原」的技巧和仔細讀懂定位基結合起來。
- 先醯基化，趁環還富：苯 + CH3COCl / AlCl3 給出苯乙酮（一個 C(=O)CH3 基團）。我們用醯基化而不是烷基化，所以沒有過度反應、沒有重排。
- 再硝化：那個 C=O 醯基是間位定位基，所以 HNO3 / H2SO4 把 NO2 乾淨地裝到間位——正是目標所需要的那種關係。
- 最後還原：沃爾夫-基希納（NH2NH2、KOH）或克萊門森（Zn(Hg)、HCl）把 C(=O)CH3 變成 CH2CH3，即乙基，而不動那個環。完成——乙基和 NO2 現在處於間位，正如計劃。
注意這篇指南的每一條規劃原則一齊發了火。我們遵守了傅克富電子規則（先醯基化再硝化）。我們利用醯基是間位定位基這一點來瞄準 NO2。我們用「裝上後再轉化」的想法，把一個 C=O 把手變成我們真正想要的乙基——這也繞開了直接乙基化可能遭遇的重排。這就是整盤棋：裝一個基團，是為了它當下所做的事（定位、扛過傅克反應），而不只是為了它最終變成什麼，然後轉化、重排，直到目標自己掉出來。有了這四根槓桿——順序、傅克反應的限制、基團轉化，以及可逆封堵——你幾乎能推理出任何二取代或三取代的苯。