兩個問題：能不能，該不該？
每個靶點都要面對兩個相互獨立的考驗。第一個是成藥性：這個分子身上有沒有一個藥物真能結合得好的口袋？酶和 GPCR 往往是可成藥的，因為演化為它們的天然夥伴造好了整齊的口袋。第二個是靶點驗證：即使我們能對它用藥，擊中它真的會幫到病人嗎？兩盞綠燈缺一不可。一個完美可成藥卻與疾病無關的靶點是一個陷阱，而一個對疾病至關重要卻沒有可結合口袋的靶點則令人心碎。
- 可成藥嗎？ 尋找一個形態良好的口袋——一個大小與化學性質都適合小分子抓握的裂隙。
- 已驗證嗎？ 收集證據——遺傳學、動物模型、人體生物學——證明改變這個靶點能改變疾病。
- 實驗中已確認嗎？ 展示靶點結合——證明藥物在活細胞內確實結合了靶點，而不僅僅是在試管裡。
乾淨地命中：選擇性
一個好靶點還需要能被乾淨地命中。選擇性是藥物結合其預期靶點、同時不去碰那些近親的能力。這在大家族內部最難——激酶有數百種，活性位點彼此相似——因此一種激酶藥物必須穿針引線，才能避免在錯誤的近親身上產生脫靶效應。選擇性差會收窄治療窗，也就是有益劑量與有害劑量之間的間隔。先導最佳化的很大一部分，其實就是對選擇性的耐心追求。
難啃的案例——以及新招數
生物學中一些最重要的靶點長期被稱為「不可成藥」，因為它們缺少一個整齊的口袋。經典例子是蛋白質–蛋白質交互作用：兩個蛋白質相遇於一片寬闊平坦的表面，沒有可供小分子抓握的裂隙。幾十年來，這類靶點讓藥物化學家束手無策，其中許多至今仍然非常棘手。
但工具箱在不斷擴充。新型模態正在重新打開那些曾被認為無望的靶點——例如 PROTAC根本不需要抑制一個蛋白質；它一隻手抓住靶點，另一隻手抓住細胞的處理機器，於是該蛋白質被摧毀。整個系列的教訓是：所謂「好靶點」，一部分是固定的生物學，一部分是由我們的化學不斷重新劃定的一條移動線。掌握這些家族，問一問能不能／該不該／乾不乾淨？，你便能以清醒的眼光讀懂任何一個藥物專案。