主力反應：醯胺與交叉偶聯

為何這麼少的反應做了這麼多事

對藥物化學文獻的統計反覆得出同一結論：一小組反應構建了大多數鍵。醯胺偶聯往往獨佔榜首，Suzuki 偶聯、Buchwald–Hartwig 胺化與還原胺化緊隨其後。這並非偷懶——這些反應可靠、官能團容忍度高，而且有龐大的砌塊目錄供給。掌握它們，你就掌握了實用合成的大半。

你必須爛熟於心的四個反應

1. 醯胺偶聯把羧酸與胺連接起來。用偶聯試劑（HATU、EDC/HOBt 或 T3P）加上 DIPEA 之類的鹼來活化羧酸。它容忍大多數基團，室溫即可進行。
2. Suzuki 偶聯在芳基鹵與硼酸/硼酸酯之間形成 C–C 鍵，需要 Pd 催化劑和鹼。大多數聯芳與芳基–雜芳基連接都是這樣做出來的。
3. Buchwald–Hartwig 胺化在芳基鹵與胺之間形成 C–N 鍵，同樣由 Pd 催化，配以配體和鹼。它能乾淨地裝上苯胺和 N-芳基雜環。
4. 還原胺化經由亞胺把醛或酮與胺連接，由 NaBH(OAc)₃ 或 NaBH₃CN 原位還原。這是製備仲胺和叔胺最快的方法。

Amide:     R-CO2H + H2N-R'  --[HATU, DIPEA, DMF]-->  R-CO-NH-R'
Suzuki:    Ar-Br + Ar'-B(OH)2 --[Pd(PPh3)4, K2CO3, dioxane/H2O]--> Ar-Ar'
Buchwald:  Ar-Br + H2N-R  --[Pd2(dba)3, XPhos, Cs2CO3, toluene]--> Ar-NH-R
Red.amin.: R-CHO + H2N-R' --[NaBH(OAc)3, AcOH, DCE]-->  R-CH2-NH-R'

讓偶聯保持乾淨

有兩個反覆出現的主題。其一是競爭性親核試劑：分子他處的游離胺或酸可能干擾反應，這時就需要用保護基。其二是兩個鹵素之間的化學選擇性——在 Pd 化學中溴化物通常比氯化物反應更快，讓你能一次只偶聯一個位點。規劃成鍵步驟的*次序*，把最敏感的基團放在最後裝上。