苗頭是真實、可重現的起點
苗頭化合物是指在一個表現良好的檢測中，對你的靶點顯示出可測量、可重現活性的分子。一開始它需要的僅此而已：能夠結合、抑制或激活，訊號高於雜訊，並且不止一次出現。它不需要高效、不需要選擇性、不需要可溶或安全——這些性質都是後話。篩選的全部意義在於找到誠實的起點，讓化學家有具體的東西可以去改進。
值得記住的區別是苗頭與先導化合物之間的差異。苗頭是粗糙的——往往很弱，往往不乾淨。先導化合物已經通過了確證，顯示出可信的構效關係，並具備足夠好的性質，使你願意投入數月去優化它。大多數苗頭永遠不會成為先導化合物，這很正常。篩選是一場以數量取勝的遊戲，目的是找到那少數能成功的分子。
苗頭從何而來
通往苗頭的道路不止一條。幾種主要途徑各自適用於不同情形。高通量篩選把一個龐大的實體化合物庫逐一對靶點進行測試，每孔一個化合物。基於片段的發現從結合很弱但效率很高的極小分子出發。虛擬篩選用計算機在任何人動移液器之前，先對數百萬化合物進行分流。DNA編碼庫把數十億化合物匯集到一個試管中，每個都帶有DNA條碼標籤。
你選擇哪條路，取決於靶點以及你已經掌握的資訊。一個特徵清晰、擁有乾淨活性位點的酶，對片段法和結構指導的設計很友好。而對於一個你只了解其生物學、卻不了解結合位點的靶點，則往往需要在細胞中進行表型篩選。優秀的團隊常常並行運行多種方法，因為每種方法都會取出化學空間中不同的一塊。
苗頭與藥物之間真實的差距
感受一下其中的規模會有幫助。一次篩選活動可能測試一百萬個化合物，標記出幾千個為活性，確證其中幾百個，將它們歸為屈指可數的幾個化學系列，最終或許只有兩三個系列進入先導優化。從那裡開始，還需數年的藥物化學工作，才能把一個已確證的生物活性變成一個藥物。篩選只是這個漫長、損耗巨大的漏斗中的第一道過濾——至關重要，卻僅僅是個開始。