效力是相互作用之和
結合的緊密程度由結合自由能決定，而這份能量由一個個具體接觸來支付：與正確殘基形成的氫鍵、在疏水通道中的疏水接觸、與口袋壁之間良好的形狀互補。當你改動結構時，你就是在增加、移除或重新定位這些接觸。
一條有用的粗略規則：在幾何匹配的前提下，一個新的氫鍵大約能帶來5–30倍的效力提升——但前提是它在別處不付出代價（無張力、無去溶劑化損失）。用甲基或苯基恰到好處地填滿一個疏水口袋，也能帶來類似的提升。這些數字從無保證；它們完全取決於局部環境。
小改動探測工具
為了低成本地繪製口袋，化學家讓一個小基團繞著分子走一圈。甲基掃描依次在各個位置加上甲基，找出額外體積在哪裡有幫助（恰好契合）或有害（碰撞）。氟掃描用氟做同樣的事，在幾乎不增加體積的情況下，探測氫鍵的微調、被阻斷的代謝或微妙的電子效應。
- 選定要探測某一性質的改動：甲基用於位阻，氟用於電子效應/代謝。
- 逐一位置地移動它，使每個結果都孤立出一個位點。
- 凡是微小改動帶來巨大波動之處，你就找到了一個值得深入探索的敏感接觸。
當一個必需的基團帶來負擔時——太極性、太活潑、代謝脆弱——就求助於生物電子等排體：一個能模擬關鍵相互作用、同時修正問題的不同基團。把代謝上脆弱的甲酯換成醯胺，或把羧酸換成四氮唑，都是在保留構效關係的同時改善性質的經典手法。