為什麼 DNA 損傷是一個特殊類別
大多數毒性是關於劑量的：足夠多就有害，少一點就沒事。遺傳毒性——對 DNA 的損傷——被以更嚴格的標準對待，因為在錯誤位置上的單個突變，原則上可能在多年後埋下一顆癌症的種子。對於一種打亂基因組的日常藥物，並不存在一個讓人安心的 治療窗 論證。正因如此，遺傳毒性陽性信號是少數幾個能直接叫停一個項目的發現之一，而對它的檢測，是 臨床前開發 中強制性的一環。
有一個發人深省的例外，恰恰印證了規則。某些 細胞毒抗癌藥——經典的 烷化劑——是*有意*帶遺傳毒性的：它們正是透過損傷 DNA 來殺死分裂中的腫瘤細胞。毒性就是機制本身。只有當疾病危及生命時，這種權衡才可被接受。對於一種由健康人服用的日常藥物，同樣的化學是不可想象的。
分子如何攻擊 DNA
DNA 主要以兩種化學方式受損，而兩者都對應著你能識別的結構。第一種是直接的烷化：一個親電基團與 DNA 的親核鹼基反應、形成共價加合物，在細胞分裂時被錯誤複製。上一篇裡的許多 結構警示 在這裡同樣適用，因為一個能攻擊蛋白質的 活性代謝物，同樣可以輕易攻擊 DNA。第二種方式是嵌入：平坦的多環芳烴滑入 DNA 鹼基對之間、扭曲雙螺旋，卡住複製。
篩查，以及雜質陷阱
早期篩查的主力是 Ames 試驗：攜帶某個讓自己無法生長的突變的細菌被暴露於你的化合物，如果化合物把它們*回復*突變到能夠生長，那麼長出來的菌落就揭示出一種誘變劑。它便宜、快速，並且在加與不加肝酶兩種條件下分別進行——後一種條件能抓住「不是藥物本身、而是它的 活性代謝物 在造成損傷」的情形。一個乾淨的 Ames 結果，是一個系列最先需要打的安全勾之一。
有一個微妙之處讓新人吃驚：受遺傳毒性監管的不只是藥物本身，還有從合成中夾帶而來的微量雜質。由於一種遺傳毒性化合物在極其微小的量下就有危險，監管機構對遺傳毒性雜質設定了極低的限值——有時只有百萬分之幾。因此，一種已知誘變的試劑或副產物，可能迫使整條 合成路線 被重新設計，哪怕最終藥物完全乾淨。安全思維一路向後延伸，直抵燒瓶。