為什麼一個鉀通道如此重要
每一次心跳的結尾，心肌細胞都要重置它們的電荷，好讓自己準備好再次放電。由一個名為 hERG 的基因編碼的鉀 離子通道 承擔了大部分重置工作。阻斷它，重置就會延遲；在心電圖上，這表現為一段更長的間期，稱為 QT 間期延長。在最壞的情況下，這種延遲會觸發一種混亂、有時致命的心律失常。這是小分子 心臟毒性 最主要的機制，監管機構對此極其重視。
hERG 抑制 之所以獨特地危險，在於這個通道有多麼*不挑*。它內部的孔道寬大、油膩，並由芳香殘基環繞，因此它樂於困住極其廣泛的類藥物分子。抗組織胺藥、抗精神病藥、抗生素都曾因此被撤市或受限。這個通道根本不在乎你在治療什麼病——只要你的分子形狀對，它就裝得進去。
hERG 的藥效團：通道喜歡什麼
三個分子特徵會把一個化合物推向 hERG 結合，你應當訓練自己一眼就能看出它們。第一，高 [[lipophilicity|親脂性]]——油膩的分子樂於分配進那個油膩的孔道。第二，鹼性中心：一個在體內 pH 下帶正電的氮（即高 pKa）會與通道的芳香殘基形成強烈的陽離子–π 吸引。第三，平坦的芳香表面積，能與那些相同的殘基堆疊。一個帶鹼性胺、又有幾個平坦環系的親脂分子，幾乎就是 hERG 阻斷劑的標準畫像。
降低 hERG 的具體手段
- 降低親脂性。 修剪掉一個油膩的取代基，或加入一個極性基團。降低 logD 是最可靠的單一槓桿，而且它對溶解度和清除率也有幫助。
- 馴服鹼性中心。 在胺附近放一個吸電子基團以降低其 pKa，或用一個中性的 生物電子等排體 替換那個鹼性氮。正電荷越少，對通道的陽離子–π 抓握就越弱。
- 打破平坦。 加入一個面外取代基或一個小環，引入三維體積；油膩的孔道對平坦形狀的容忍度，遠高於對粗壯形狀的容忍度。
- 針對 hERG 建立清晰的 [[structure-activity-relationship|構效關係]]。 在測試效力的同時，用專門的 hERG 實驗 測試類似物，這樣你就能直接讀出靶點與通道之間的 選擇性，並朝著安全的邊際操控。
目標很少是 hERG 活性歸零——而是要在阻斷通道的濃度與藥物在體內達到的濃度之間留出一個舒適的間距。一個常見的經驗法則，要求 hERG 阻斷的濃度至少在游離血漿濃度之上約 30 倍。那個比值越寬，你睡得越安穩。