離子相互作用與鹽橋
當藥物上一個帶正電的基團緊鄰蛋白質上一個帶負電的基團（或反之）時，它們通過直截了當的離子相互作用相互吸引。當兩個搭檔都帶電並形成緊密的一對——比如配體上一個質子化的胺對著天門冬胺酸或麩胺酸的羧酸根——這種成對的接觸就稱為鹽橋。就原始強度而言，電荷–電荷吸引是非共價力中最強的，一座位置恰當的鹽橋可以主導一整類藥物的結合（想想無數胺能 GPCR 配體共有的那個鹼性胺）。
一個基團究竟帶不帶電，取決於它的 pKa 及局部環境——參見電離。在生理 pH 下被質子化的鹼性胺，能給你鹽橋所需的陽離子，但同樣這個長存的電荷也可能阻礙膜透過性。這是本領域反覆出現的張力之一：那個把結合錨定住的特徵，可能反過來破壞藥物抵達標靶的能力。
π 相互作用：堆疊與陽離子–π
芳香環在其平面上下各有一團 π 電子雲，這團電子雲以兩種有用的方式發生相互作用。兩個芳香環可通過π 堆疊結合——往往是錯位或邊對面，而非完美的面對面，因為兩團富電子的雲正面相對時會略微排斥。藥物的環常與蛋白質的苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸或組胺酸側鏈發生堆疊，既貢獻吸引，又提供一個剛性、明確的接觸。
同樣這團 π 電子雲也會吸引鄰近的正電荷：陽離子–π 相互作用。配體上一個質子化的胺懸於蛋白質芳香環的環面之上（或反之）時，可能強得出人意料——堪比氫鍵，有時更強。這類相互作用容易被忽略，因為它們不符合教科書裡「供體–受體」的圖景，然而它們在真實結合位點中一再出現，尤其是在神經傳遞物質和乙醯膽鹼結合口袋周圍。
明智地使用帶電與 π 錨點
帶電與 π 接觸很誘人，因為它們在紙面上顯得很強，但其真實價值取決於幾何、取決於去溶劑化代價能否得到償還、以及它們對分子其餘部分的影響。一份簡短的清單能讓你保持清醒。