疏水效應其實關乎水
油和水不相溶，原因卻很微妙。靠近油性表面的水分子無法像它們偏好的那樣在各個方向都形成氫鍵；為了在不利處境中盡量自處，它們變得更有序，幾乎像籠子一樣。這種有序化是有代價的。當兩個油性表面——藥物上油膩的部分與口袋油膩的壁——靠攏時，夾在它們之間被困的水被釋放回本體，得以重新自由翻轉、自由成鍵。整個體系獲得了無序度，而這一增益驅動了結合。這就是疏水效應。
凡得瓦：緊密堆疊的回報
一旦兩個表面接觸，第二種更溫和的力便接管局面：凡得瓦相互作用。每個原子都有起伏波動的電子，會瞬時極化並吸引鄰近原子。每一次這樣的接觸都很微小，但當口袋內壁的許多原子與配體的許多原子緊貼時，累加起來便構成可觀的吸引。關鍵詞是緊貼。凡得瓦吸引隨原子靠近而增強，但若靠得太近就會急劇排斥。因此回報歸於那種形狀能精確填滿口袋的配體——這又把我們帶回形狀互補。留下空洞的分子浪費了接觸；凸出的分子則發生碰撞。
這正是為什麼一個位置恰當的甲基有時能戲劇性地提升效力——它填滿了一個小小的疏水空隙、置換掉一個狀態不佳的水、並一舉建立起若干新的凡得瓦接觸。這也是為什麼把口袋塞得過滿會失敗：把一個原子推得太遠，陡峭的排斥就會抹去你所有的收益。
「油性」的陷阱
正因為疏水效應如此可靠，讓化合物更強效的最簡單辦法就是把它變得更油——加環、加親脂基團、提高 logP。這在測定中確實有效，誘惑著每一個人。陷阱在於，親脂性同時也是別處各種不良行為的最大單一驅動因素：溶解度差、廣譜的脫靶結合、代謝更快、以及毒性。純靠「油」買來的效力，是你日後要償還的效力。
因此，真正的功夫在於有選擇地收割疏水效應——用形狀匹配、能置換水的原子去填滿你標靶特定的口袋——而不是把親脂性塗抹到整個分子上。有的放矢的「油」贏得效力與選擇性；鋪滿全身的「油」贏得效力，也贏來麻煩。