溶解度、滲透性與極性表面積

吸收的兩個相反要求

想像一顆吞下的藥片。首先分子必須脫離它的固體形態、在腸道的水性內容物中散開——這就是水溶解度。然後這些溶解的分子必須穿過腸壁,而腸壁的細胞被油性膜包裹——這就是滲透性。吸收兩者都需要:一個不溶的分子永遠沒法呈現出來供穿越,而一個能溶卻穿不過的分子只會被沖走。

這就是本指南核心處的張力:溶解度偏愛極性的、親水的分子,而穿膜偏愛油性的、排水的分子。幫助一方的同一改動通常會損害另一方。好的口服藥就是那些能穿過針眼的——溶得夠多以便溶解,又油得夠多以便穿越。這正是前面那個親脂性最佳區間在日常中的含義。

極性表面積:衡量穿膜的一把尺

極性表面積(PSA,常用計算值「TPSA」)是極性原子占據的總表面——主要是氮和氧,加上連在它們上面的氫鍵供體氫。它為什麼能很好地預測滲透性?因為每個極性原子都裹著一層水,而要剝掉那層水才能扎進膜裡,是要花能量的。極性表面越多,過路費越高,被動滲透性就越差。

Handy PSA guideposts for passive absorption:

  PSA < 60 Å²   -> usually good gut absorption
  PSA < 90 Å²   -> often fine for oral drugs
  PSA > 140 Å²  -> poor passive permeability
  PSA < 70-90 Å² (and few donors)
                -> a common target for crossing into the brain

PSA is dominated by N and O atoms (and their attached H's).
Each extra amide, hydroxyl, or carboxyl pushes PSA up.

PSA 閾值是經驗法則,而非定律——但它們能在任何合成之前就標出滲透性風險。

PSA 之所以這麼有用,是因為它與氫鍵供體和受體的數目緊密相關——正是五倍律也在數的那些特徵。供體對穿膜尤其昂貴,因為它們的水殼難以脫去。這就是為什麼把一個游離 NH 埋藏或封端(把供體變成非供體)是一個經典招數,能在不完全失去極性原子的情況下挽救滲透性。

在實驗室裡測量

滲透性不會只靠計算。一個主力測定是Caco-2 滲透性,它培養出單層類腸道的人源細胞,測量化合物從一側穿到另一側的速度。它既捕捉被動擴散,也捕捉那些會把分子泵回去的外排轉運體的作用。溶解度也直接測量——動力學溶解度用於快速分流,而真實固體形態上的熱力學溶解度則用於開發決策。