pKa 與離子化:改變一切的電荷

pKa 是某基團半數帶電時的 pH

許多藥物分子含有一個能得失質子的基團——一種酸(如羧酸,可失去 H⁺ 而帶負電)或一種鹼(如胺,可抓取 H⁺ 而帶正電)。該基團是否真的帶電,取決於其周圍環境的 pH。pKa就是該基團恰好半數離子化、半數中性時的 pH。它是一個單一數字,告訴你該基團的臨界翻轉點。

判斷一個基團倒向哪一邊的規則很短,值得記住。當 pH 高於其 pKa 時,酸帶電(去質子化)。 當 pH 低於其 pKa 時,鹼帶電(質子化)。 其餘的不過是數一數你高於或低於多少。

Henderson–Hasselbalch, the one equation you need:

  for an acid:  pH - pKa = log10( [charged] / [neutral] )
  for a base:   pKa - pH = log10( [charged] / [neutral] )

Each unit of difference = a 10-fold shift:
  1 unit  ->  ~91% one form
  2 units ->  ~99% one form
  3 units -> ~99.9% one form

Example: a base with pKa 9.0 in blood (pH 7.4)
  pKa - pH = 9.0 - 7.4 = 1.6  ->  ~98% protonated (charged)

為什麼電荷改變整段旅程

一個帶電的分子裹著一層水殼,極不願脫下它。這一個事實把它的性質推向相反方向。好的一面是,電荷提升水溶解度——離子比中性的油性分子溶解得好得多。難的一面是,同樣的水殼使它更難滑過膜的油性核心,所以電荷降低被動滲透性。這正是為什麼體液 pH 下的logD可能遠低於logP:離子化的那部分實際上被困在水裡。

電荷在靶點處也很重要。一個帶電基團可與結合口袋中帶相反電荷的殘基形成強的離子相互作用或鹽橋,帶來真實的親和力。許多成功的藥物刻意安置一個鹼性胺去夠到一個酸性殘基,或安置一個酸去夠到一個鹼性殘基。所以 pKa 不只是一個需要管理的負擔——它也是結合設計的一個把手。

在實踐中運用 pKa

1. 辨認分子中的可離子化基團,並把每個標記為酸或鹼。
2. 估計每個 pKa(從類似物、計算或測量),再套用規則:酸在其 pKa 以上帶電,鹼在其 pKa 以下帶電。
3. 用 Henderson–Hasselbalch 算出在關鍵 pH(腸道約 6.5、血液 7.4)下的帶電比例,並據此讀出對logD、溶解度和滲透性的影響。
4. 如果某個必需基團過酸或過鹼,可用鄰近取代基調節它的 pKa——一個吸電子基團會降低鹼的 pKa、增強酸的酸性。