親脂性:logP、logD 與「油性」旋鈕

logP 到底測量什麼

親脂性說白了就是一個分子「愛油勝過愛水」的程度。我們用一個經典實驗來測量它:把化合物放進一個密封小瓶,瓶裡裝著等體積的水和辛醇(一種油性溶劑),搖勻,讓它分成兩層,再問分子跑去哪裡了。logP就是它在辛醇與水之間濃度比的以 10 為底的對數。logP 為 2 表示分子在油相中的量是水相中的 100 倍;logP 為 0 表示它均勻分布;負的 logP 表示它偏愛水。

logP = log10( [compound in octanol] / [compound in water] )

Example readings:
  caffeine     logP ≈ -0.1   (slightly water-loving)
  aspirin      logP ≈  1.2   (balanced)
  ibuprofen    logP ≈  3.5   (fairly greasy)
  a typical
  oral drug    logP ≈  1 to 3 (the comfortable middle)

logP 是對數刻度上的一個簡單比值——每增加一個整數,就向油相偏移 10 倍。

logD:在真實 pH 下的親脂性

logP 描述的是分子單一的、中性的形態。但許多藥物含有酸性或鹼性基團,會隨周圍 pH 而得失電荷——這個主題我們將在下一篇關於pKa與離子化的指南中完整講解。一個帶電的分子比它的中性孿生體親水得多。所以在體液 pH 下,*有效*親脂性可能與 logP 大不相同。

logD解決了這個問題。它是同樣的油-水分配,但在指定 pH(通常是 7.4,即血液的 pH)下測量,把分子的所有形態——帶電的和中性的——一併計入。對沒有可離子化基團的化合物,logD 等於 logP。對一種酸或鹼,pH 7.4 下的 logD 低於 logP,因為帶電的那部分藏在水層裡。當有人為一個口服藥引用單一的「親脂性」數字時,他們幾乎總是指 logD7.4——它是更誠實、更貼近體內實際的數值。

狹窄的最佳區間

親脂性向兩個方向拉扯。太低(很極性)分子就穿不過膜——滲透性差、吸收弱。太高(很油)則多樁壞事同時發生:溶解度崩塌,分子黏附到脫靶位點和代謝酶上,毒性風險攀升。數十年的數據顯示,大多數口服藥聚集在一個舒適的區間:logP 大約 1–3,或 logD7.4 約 1–3。

由於添加油性基團是獲得活性最容易的途徑——親油的表面會牢牢結合親油的口袋——團隊幾乎是無意中就一路漂向更高的親脂性。這種悄悄發胖有時被稱為分子肥胖。解藥是用親脂性配體效率(LLE = pIC50 − logD)來衡量*每單位油性*所獲得的活性,它獎勵那些來自真實、特異相互作用的活性,而非來自單純的油性。